Sikkerhets- og klinisk aktivitetsstudie av kombinasjon av azacitidin og avelumab hos pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) og minimal restsykdom (MRD)

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må være ≥18 år gamle.
• Forsøkspersoner må ha en historie med AML som definert av WHOs kriterier. AML-pasienter med eventuelle cytogenetiske abnormiteter er kvalifisert bortsett fra pasienter med t (15;17) (akutt promyelocytisk leukemi). AML-pasienter som aldri har gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon, må ha AML med uønsket risiko i henhold til ELN-kriterier77 for å være kvalifisert. Pasienter med en historie med behandlingsrelatert AML, myeloid sarkom eller pasienter hvis AML har utviklet seg fra en tidligere MDS eller MPN er også kvalifisert. Pasienter med molekylære mutasjoner er kvalifisert.
• Pasienter må ha mottatt behandling for AML og ha en benmargsbiopsi innen 28 dager før registrering som viser en morfologisk fullstendig remisjon (CR) eller morfologisk fullstendig remisjon med ufullstendig blodtellingsgjenoppretting (CRi) som definert av European Leukemia Net (ELN) kriterier . Pasienter med tidligere myeloid sarkom må ikke ha gjenværende tegn på ekstramedullær leukemi.
• Pasienter kan ha mottatt en hvilken som helst tidligere behandling for AML, inkludert cytotoksiske midler, hypometylerende midler eller andre terapeutiske midler for å oppnå morfologisk CR eller CRi.
• Pasienter må ha MRD i et benmargsaspirat innen 28 dager før registrering fra samme benmargsprøve som viser morfologisk CR. MRD er identifisert ved multiparameter flowcytometri som en cellepopulasjon som viser avvik fra normale antigen-ekspresjonsmønstre sett i spesifikke cellelinjer på spesifikke stadier av modning. Ethvert nivå av gjenværende flowcytometrisk sykdom anses som MRD-positiv.
• Forsøkspersonene må være mottagelige for serielle benmargsbiopsier, perifer blodprøvetaking og urinprøvetaking under studien.
• Subjekter eller deres juridiske representanter må kunne forstå og signere et informert samtykke.
• Forsøkspersonene må ha ECOG PS på 0 til 2. 9. Forsøkspersonene må ha adekvat hematologisk funksjon definert ved absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L, antall blodplater ≥ 50 × 10^9/L, og hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha blitt transfundert)
• Forsøkspersonene må ha adekvat leverfunksjon definert av et totalt bilirubinnivå ≤ 1,5 × øvre grense for normalområdet (ULN) og ASAT- og ALAT-nivåer ≤ 2,5 × ULN
• Pasienter må ha tilstrekkelig nyrefunksjon definert av en estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
• Pasienter må komme seg fra alle klinisk relevante toksiske effekter av tidligere kirurgi, strålebehandling eller annen terapi beregnet på behandling av kreft. (Forsøk med gjenværende grad 1-2 toksisitet, for eksempel grad 1-2 perifer nevropati eller gjenværende alopecia, er tillatt med godkjenning av hovedetterforskeren.)
• Negativ serumgraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder.
• Forsøkspersonene må bruke svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner dersom det er risiko for unnfangelse. (Merk: Effekten av utprøvingsmedisinen på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; derfor må kvinner i fertil alder og menn som kan bli far til et barn godta å bruke 2 svært effektive prevensjonsmidler, definert som metoder med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Svært effektiv prevensjon er nødvendig minst 28 dager før, gjennom og i minst 60 dager etter avelumab-behandling.)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tidligere allogen stamcelletransplantasjon (SCT) som har hatt:

  1. allo-SCT utført <3 måneder før påmelding; eller
  2. immunsuppressiv behandling for akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) innen 3 måneder før innmelding (med unntak av de pasientene som trengte ≤15 mg/dag oral prednison eller tilsvarende); eller
  3. akutt grad 3 eller grad 4 GVHD når som helst tidligere (som definert av de modifiserte Seattle Glucksberg-kriteriene); eller
  4. tidligere kronisk GVHD (som definert av NIH Consensus Development Project), vedvarende i >6 måneder, som krevde systemisk immunsuppresjon (med unntak av de pasientene som trengte ≤15 mg/dag oral prednison eller tilsvarende); eller
  5. en donorlymfocyttinfusjon (DLI) innen 6 måneder før registrering; eller
  6. er for tiden på behandling med GVHD profylakse medisiner takrolimus, sirolimus eller ciklosporin
• Personer med kliniske symptomer som tyder på aktiv sentralnervesystem (CNS) leukemi eller kjent CNS leukemi. Evaluering av cerebrospinalvæske er kun nødvendig hvis det er en klinisk mistanke om CNS-involvering ved leukemi under screening.

• Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner inkludert blant annet:

  • Kjent historie med testing av positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
  • Positiv test for HBV-overflateantigen og/eller bekreftende HCV-RNA (hvis anti-HCV-antistoff testet positivt)

• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du får et immunstimulerende middel:

  1. Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke trenger immunsuppressiv behandling er kvalifisert
  2. Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert hvis steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag
  3. Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalering) er akseptabelt
  4. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning) er akseptable.
• Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot azacitidin eller mot monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma)

• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling av grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; alopecia, vitiligo og sensorisk nevropati Grad ≤ 2 er imidlertid akseptabelt

  en. Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med Avelumab og/eller Azacitidin (f.eks. hørselstap) kan inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

• Graviditet eller amming
• Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk
• Alle andre betydelige sykdommer (for eksempel inflammatorisk tarmsykdom, ukontrollert astma), som etter etterforskerens mening kan svekke forsøkspersonens toleranse for prøvebehandling
• Forsøkspersoner med en hvilken som helst annen medisinsk eller psykologisk tilstand som av etterforskeren anses for å være sannsynlig å forstyrre en subjekts evne til å signere informert samtykke, samarbeide eller delta i studien.
• Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose av Azacitidine og under utprøving er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende pneumonitt (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt

• Forsøkspersoner som tidligere har mottatt immunkontrollpunktblokkade er ekskludert med mindre de oppfyller følgende betingelser:

  1. Siste dose immunterapi må ha blitt administrert minst 100 dager før planlagt første dose av azacitidin;
  2. Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi;
  3. Alle bivirkninger mens de har fått tidligere immunterapi må ha gått over til ≤ grad 1 eller baseline før screening for denne studien. Må ikke ha opplevd en ≥ grad 3 AE eller nevrologisk eller okulær AE av noen grad; Merk: Forsøkspersoner med endokrin AE av hvilken som helst grad har tillatelse til å melde seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske;
  4. Skal ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
• Personer som fikk systemisk kreftbehandling eller strålebehandling <14 dager før deres første dag med azacitidin.
• Personer som mottok et lite molekylært undersøkelsesmiddel <14 dager før deres første dag med azacitidin.
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av utrederen) innen 28 dager før den første dosen av undersøkelsesprodukt(er).
• Pasienter med en aktiv alvorlig infeksjon eller med uforklarlig feber >38,5°C under screeningbesøk eller på deres første dag med studielegemiddeladministrasjon.
• Personer med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt eller LVEF <40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning innen ca. 28 dager etter C1D1.
• Personer med en historie med hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene.
• Personer med ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] >180 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg) er ekskludert. Personer som trenger 2 eller flere medisiner for å kontrollere hypertensjon er kvalifisert med godkjenning fra hovedetterforskeren.
• Personer med kjent ustabil eller ukontrollert angina pectoris.
• Personer med pågående hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE grad ≥ 2 eller forlengelse av QTc-intervallet til >500 msek.
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre evalueringen av undersøkelsesproduktet(e) eller tolkningen av forsøkspersonens sikkerhet eller studieresultater.
• Personer med gunstig risiko eller middels risiko for AML etter ELN-kriterier (se vedlegg B) som har MRD, men som aldri har gjennomgått allogen SCT, er ekskludert. Pasienter med AML som har MRD etter allogen SCT er tillatt uavhengig av initial AML-risikostatus forutsatt at de ellers er kvalifisert.