Studie zur Sicherheit und klinischen Aktivität der Kombination Azacitidin und Avelumab bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und minimaler Resterkrankung (MRD)

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Probanden müssen eine Vorgeschichte von AML haben, wie von den WHO-Kriterien definiert. AML-Patienten mit zytogenetischen Anomalien sind geeignet, mit Ausnahme von Patienten mit t (15; 17) (akute Promyelozytenleukämie). AML-Patienten, die sich noch nie einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben, müssen gemäß den ELN-Kriterien77 ein Adverse-Risk-AML aufweisen, um förderfähig zu sein. Patienten mit einer Vorgeschichte von therapiebedingter AML, myeloischem Sarkom oder Patienten, deren AML sich aus einem vorangegangenen MDS oder MPN entwickelt hat, sind ebenfalls geeignet. Patienten mit molekularen Mutationen sind geeignet.
• Die Probanden müssen eine Therapie gegen AML erhalten haben und innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine Knochenmarkbiopsie erhalten haben, die eine morphologische vollständige Remission (CR) oder eine morphologische vollständige Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds (CRi) gemäß den Kriterien des European Leukemia Net (ELN) zeigt . Patienten mit vorherigem myeloischen Sarkom dürfen keine Restzeichen einer extramedullären Leukämie aufweisen.
• Die Probanden haben möglicherweise eine vorherige Therapie für AML erhalten, einschließlich zytotoxischer Wirkstoffe, hypomethylierender Wirkstoffe oder anderer Therapeutika, um eine morphologische CR oder CRi zu erreichen.
• Die Probanden müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung MRD in einem Knochenmarksaspirat aus derselben Knochenmarkprobe haben, die eine morphologische CR zeigt. MRD wird durch Multiparameter-Durchflusszytometrie als eine Zellpopulation identifiziert, die eine Abweichung von normalen Antigen-Expressionsmustern zeigt, die in bestimmten Zelllinien in bestimmten Reifungsstadien beobachtet werden. Jeder Grad einer durchflusszytometrischen Resterkrankung gilt als MRD-positiv.
• Die Probanden müssen während der Studie für serielle Knochenmarkbiopsien, periphere Blutproben und Urinproben zugänglich sein.
• Die Probanden oder ihre gesetzlichen Vertreter müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
• Die Probanden müssen einen ECOG PS von 0 bis 2 haben. 9. Die Probanden müssen eine angemessene hämatologische Funktion haben, definiert durch die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10 ^ 9 / l, die Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10 ^ 9 / l und Hämoglobin ≥ 9 g/dL (möglicherweise transfundiert)
• Die Probanden müssen über eine angemessene Leberfunktion verfügen, die durch einen Gesamtbilirubinspiegel von ≤ 1,5 × der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN) und AST- und ALT-Werte von ≤ 2,5 × ULN definiert ist
• Die Probanden müssen über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
• Die Probanden müssen sich von allen klinisch relevanten toxischen Wirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder anderen Therapie zur Behandlung von Krebs erholt haben. (Patienten mit Resttoxizität Grad 1-2, z. B. periphere Neuropathie Grad 1-2 oder Restalopezie, sind mit Zustimmung des Hauptprüfarztes erlaubt.)
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter.
• Die Probanden müssen sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. (Anmerkung: Die Auswirkungen des Studienmedikaments auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die ein Kind zeugen können, der Anwendung von 2 hochwirksamen Verhütungsmitteln zustimmen, definiert als Methoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist mindestens 28 Tage vor, während und für mindestens 60 Tage nach der Behandlung mit Avelumab erforderlich.)

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger allogener Stammzelltransplantation (SCT), die Folgendes hatten:

  1. allo-SCT durchgeführt <3 Monate vor der Einschreibung; oder
  2. immunsuppressive Behandlung einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme (mit Ausnahme der Patienten, die ≤ 15 mg/Tag orales Prednison oder Äquivalent benötigten); oder
  3. akute GVHD Grad 3 oder Grad 4 zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit (wie durch die modifizierten Seattle-Glucksberg-Kriterien definiert); oder
  4. frühere chronische GVHD (wie vom NIH Consensus Development Project definiert), die > 6 Monate andauerte und eine systemische Immunsuppression erforderte (mit Ausnahme der Patienten, die ≤ 15 mg/Tag orales Prednison oder Äquivalent benötigten); oder
  5. eine Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung; oder
  6. befindet sich derzeit in Behandlung mit GVHD-Prophylaxe-Medikamenten Tacrolimus, Sirolimus oder Cyclosporin
• Patienten mit klinischen Symptomen, die auf eine aktive Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS) oder eine bekannte Leukämie des zentralen Nervensystems hindeuten. Eine Auswertung des Liquor cerebrospinalis ist nur erforderlich, wenn während des Screenings ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung durch Leukämie besteht.

• Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

  • Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
  • Positiver Test auf HBV-Oberflächenantigen und/oder bestätigende HCV-RNA (wenn Anti-HCV-Antikörper positiv getestet wurde)

• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird:

  1. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt
  2. Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden
  3. Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel
  4. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation) sind akzeptabel.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Azacitidin oder auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), jede Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)

• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie von Grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; Alopezie, Vitiligo und sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 sind jedoch akzeptabel

  A. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Avelumab und/oder Azacitidin verschlimmert werden (z. B. Hörverlust), können nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Alle anderen signifikanten Krankheiten (z. B. entzündliche Darmerkrankung, unkontrolliertes Asthma), die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit der Studienbehandlung durch den Probanden beeinträchtigen könnten
• Probanden mit einem anderen medizinischen oder psychologischen Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren oder an der Studie teilzunehmen.
• Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Azacitidin-Dosis und während der Prüfung ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonitis (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis

• Probanden, die zuvor eine Immun-Checkpoint-Blockade erhalten haben, sind ausgeschlossen, es sei denn, sie erfüllen die folgenden Bedingungen:

  1. Die letzte Dosis der Immuntherapie muss mindestens 100 Tage vor der geplanten ersten Dosis von Azacitidin verabreicht worden sein;
  2. Darf keine Toxizität erfahren haben, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat;
  3. Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Es darf kein UE ≥ Grad 3 oder ein neurologisches oder okulares UE jeglichen Grades aufgetreten sein; Hinweis: Probanden mit endokrinen AE jeden Grades dürfen sich anmelden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind;
  4. Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, kein Wiederauftreten eines UE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein.
• Patienten, die <14 Tage vor ihrem ersten Tag mit Azacitidin eine systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten, die <14 Tage vor ihrem ersten Tag mit Azacitidin ein niedermolekulares Prüfpräparat erhalten haben.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des/der Prüfpräparate(s).
• Probanden mit einer aktiven schweren Infektion oder mit ungeklärtem Fieber > 38,5 °C während Screening-Besuchen oder am ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder LVEF <40 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von etwa 28 Tagen nach C1D1.
• Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate.
• Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BD] > 180 mmHg oder diastolischer BD > 100 mmHg) sind ausgeschlossen. Patienten, die 2 oder mehr Medikamente zur Kontrolle des Bluthochdrucks benötigen, sind mit Genehmigung des Hauptprüfarztes geeignet.
• Patienten mit bekannter instabiler oder unkontrollierter Angina pectoris.
• Patienten mit anhaltenden Herzrhythmusstörungen des NCI-CTCAE-Grades ≥ 2 oder Verlängerung des QTc-Intervalls auf > 500 ms.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des/der Prüfpräparate(s) oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Probanden mit günstigem Risiko oder mittlerem Risiko AML nach ELN-Kriterien (siehe Anhang B), die MRD haben, sich aber noch nie einer allogenen SCT unterzogen haben, sind ausgeschlossen. Patienten mit AML, die nach allogener SZT eine MRD haben, sind unabhängig vom anfänglichen AML-Risikostatus zugelassen, sofern sie anderweitig geeignet sind.