Badanie bezpieczeństwa i aktywności klinicznej połączenia azacytydyny i awelumabu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) i minimalną chorobą resztkową (MRD)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć historię AML zgodnie z kryteriami WHO. Pacjenci z AML z jakimikolwiek nieprawidłowościami cytogenetycznymi kwalifikują się, z wyjątkiem pacjentów z t (15;17) (ostra białaczka promielocytowa). Pacjenci z AML, którzy nigdy nie przeszli allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, muszą mieć AML o niekorzystnym ryzyku według kryteriów ELN77, aby kwalifikować się. Kwalifikują się również pacjenci z AML związaną z terapią, mięsakiem szpikowym lub pacjenci, u których AML wyewoluowała z wcześniejszego MDS lub MPN. Kwalifikują się pacjenci z dowolnymi mutacjami molekularnymi.
• Pacjenci muszą przejść terapię z powodu AML i mieć wykonaną biopsję szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed rejestracją, która wykazuje całkowitą remisję morfologiczną (CR) lub całkowitą remisję morfologiczną z niepełną regeneracją morfologii krwi (CRi), zgodnie z kryteriami European Leukemia Net (ELN) . Pacjenci z mięsakiem szpikowym w wywiadzie nie mogą mieć resztkowych dowodów na białaczkę pozaszpikową.
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej jakąkolwiek terapię AML, w tym środki cytotoksyczne, środki hipometylujące lub inne środki terapeutyczne w celu uzyskania morfologicznej CR lub CRi.
• Pacjenci muszą mieć MRD w aspiracie szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed rejestracją z tej samej próbki szpiku kostnego, która wykazuje morfologiczną CR. MRD jest identyfikowany za pomocą wieloparametrowej cytometrii przepływowej jako populacja komórek wykazująca odchylenie od normalnych wzorców ekspresji antygenu obserwowanych w określonych liniach komórkowych na określonych etapach dojrzewania. Każdy poziom resztkowej choroby cytometrii przepływowej jest uważany za pozytywny na MRD.
• Pacjenci muszą być podatni na seryjne biopsje szpiku kostnego, pobieranie próbek krwi obwodowej i pobieranie próbek moczu podczas badania.
• Podmioty lub ich przedstawiciele prawni muszą być w stanie zrozumieć i podpisać świadomą zgodę.
• Pacjenci muszą mieć PS ECOG od 0 do 2. 9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję hematologiczną określoną przez bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l, liczbę płytek krwi ≥ 50 × 10^9/l i hemoglobinę ≥ 9 g/dL (mogło być przetaczane)
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby określoną przez poziom bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × górnej granicy normy (GGN) oraz poziom AST i ALT ≤ 2,5 × GGN
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek określoną przez szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta
• Pacjenci muszą być wyleczeni z wszelkich klinicznie istotnych skutków toksycznych jakiejkolwiek wcześniejszej operacji, radioterapii lub innej terapii przeznaczonej do leczenia raka. (Osoby z resztkową toksycznością stopnia 1-2, na przykład neuropatią obwodową stopnia 1-2 lub łysieniem resztkowym, są dopuszczane za zgodą głównego badacza).
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
• Osoby badane muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję zarówno w przypadku mężczyzn, jak i kobiet, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. (Uwaga: wpływ badanego leku na rozwijający się ludzki płód jest nieznany, dlatego kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mogący spłodzić dziecko muszą zgodzić się na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji, zdefiniowanych jako metody o wskaźniku niepowodzeń mniejszym niż 1 % na rok. Wysoce skuteczna antykoncepcja jest wymagana przez co najmniej 28 dni przed, w trakcie i przez co najmniej 60 dni po leczeniu awelumabem).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (SCT), którzy mieli:

  1. allo-SCT wykonane <3 miesiące przed włączeniem; Lub
  2. leczenie immunosupresyjne ostrej lub przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (z wyjątkiem pacjentów, którzy wymagali ≤15 mg/dobę doustnego prednizonu lub jego odpowiednika); Lub
  3. ostra GVHD stopnia 3 lub 4 w dowolnym momencie w przeszłości (zgodnie z definicją zmodyfikowanych kryteriów Seattle Glucksberg); Lub
  4. wcześniejsza przewlekła GVHD (zgodnie z definicją NIH Consensus Development Project), utrzymująca się przez ponad 6 miesięcy, która wymagała ogólnoustrojowej immunosupresji (z wyjątkiem tych pacjentów, którzy wymagali ≤15 mg/dobę doustnego prednizonu lub jego odpowiednika); Lub
  5. infuzja limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; Lub
  6. jest obecnie leczony lekami zapobiegającymi GVHD, takimi jak takrolimus, syrolimus lub cyklosporyna
• Pacjenci z objawami klinicznymi sugerującymi czynną białaczkę ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub rozpoznaną białaczkę OUN. Ocena płynu mózgowo-rdzeniowego jest wymagana tylko wtedy, gdy podczas badania przesiewowego istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia OUN przez białaczkę.

• Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje, w tym między innymi:

  • Znana historia pozytywnego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
  • Pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy HBV i/lub potwierdzający RNA HCV (jeśli wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV był pozytywny)

• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego:

  1. Kwalifikują się osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy nie wymagające leczenia immunosupresyjnego
  2. Osoby wymagające hormonalnej terapii zastępczej za pomocą kortykosteroidów kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach ≤ 10 mg lub równoważnej dawce 10 mg prednizonu na dobę
  3. Podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że skutkuje minimalnym narażeniem ogólnoustrojowym (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne) jest dopuszczalne
  4. Dopuszczalne są steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT]).
• Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na azacytydynę lub przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech astmy częściowo kontrolowanej)

• utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią stopnia >1 NCI-CTCAE wersja 4.03; jednakże łysienie, bielactwo i neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 są dopuszczalne

  A. Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia awelumabem i/lub azacytydyną (np. utrata słuchu), mogą zostać włączeni po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

• Ciąża lub laktacja
• Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków
• Wszystkie inne istotne choroby (np. nieswoiste zapalenie jelit, niekontrolowana astma), które w opinii Badacza mogą upośledzać tolerancję badanego leczenia
• Osoby z jakimkolwiek innym schorzeniem medycznym lub psychicznym, które badacz uzna za mogące wpływać na zdolność osoby do podpisania świadomej zgody, współpracy lub udziału w badaniu.
• Zabronione jest szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki azacytydyny oraz w okresie próbnym, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc

• Osoby, które wcześniej otrzymały blokadę immunologicznego punktu kontrolnego są wykluczone, chyba że spełniają następujące warunki:

  1. Ostatnia dawka immunoterapii musi być podana co najmniej 100 dni przed planowaną pierwszą dawką azacytydyny;
  2. nie może doświadczyć toksyczności, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii;
  3. Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii musiały ustąpić do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu. nie może wystąpić zdarzenie niepożądane stopnia ≥ 3 ani neurologiczne lub oczne zdarzenie niepożądane jakiegokolwiek stopnia; Uwaga: pacjenci z endokrynologicznymi AE dowolnego stopnia mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie wykazują objawów;
  4. Nie wymagał zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymagał obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę.
• Osoby, które otrzymały ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową lub radioterapię <14 dni przed pierwszym dniem przyjmowania azacytydyny.
• Osoby, które otrzymały badany środek małocząsteczkowy na mniej niż 14 dni przed pierwszym dniem przyjmowania azacytydyny.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (produktów).
• Osoby z aktywną ciężką infekcją lub niewyjaśnioną gorączką >38,5°C podczas wizyt przesiewowych lub w pierwszym dniu podawania badanego leku.
• Osoby z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) lub LVEF <40% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA) w ciągu około 28 dni od C1D1.
• Pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie krwi [BP] >180 mmHg lub rozkurczowe BP >100 mmHg) są wykluczeni. Osoby wymagające 2 lub więcej leków do kontrolowania nadciśnienia kwalifikują się za zgodą głównego badacza.
• Osoby ze stwierdzoną niestabilną lub niekontrolowaną dławicą piersiową.
• Pacjenci z utrzymującymi się zaburzeniami rytmu serca stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE lub wydłużeniem odstępu QTc do >500 ms.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania.
• Pacjenci z AML o korzystnym lub pośrednim ryzyku według kryteriów ELN (patrz załącznik B), którzy mają MRD, ale którzy nigdy nie przeszli allogenicznej SCT, są wykluczeni. Pacjenci z AML, którzy mają MRD po allogenicznym SCT, są dopuszczeni niezależnie od początkowego statusu ryzyka AML, pod warunkiem, że spełniają inne kryteria.