Säkerhet och klinisk aktivitetsstudie av kombination av azacitidin och avelumab hos patienter med akut myeloid leukemi (AML) och minimal restsjukdom (MRD)

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste vara ≥18 år gamla.
• Försökspersoner måste ha en historia av AML enligt definitionen av WHO:s kriterier. AML-patienter med eventuella cytogenetiska avvikelser är berättigade förutom patienter med t (15;17) (akut promyelocytisk leukemi). AML-patienter som aldrig har genomgått allogen stamcellstransplantation måste ha AML med negativ risk enligt ELN-kriterier77 för att vara berättigade. Patienter med en historia av behandlingsrelaterad AML, myeloid sarkom eller patienter vars AML utvecklats från en tidigare MDS eller MPN är också berättigade. Patienter med molekylära mutationer är berättigade.
• Försökspersoner måste ha fått behandling för AML och ha en benmärgsbiopsi inom 28 dagar före registrering som visar en morfologisk fullständig remission (CR) eller morfologisk fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodtal (CRi) enligt definitionen av European Leukemia Net (ELN) kriterier . Patienter med tidigare myeloid sarkom får inte ha några kvarvarande tecken på extramedullär leukemi.
• Försökspersoner kan ha fått någon tidigare behandling för AML inklusive cytotoxiska medel, hypometylerande medel eller andra terapeutiska medel för att uppnå morfologisk CR eller CRi.
• Försökspersoner måste ha MRD i ett benmärgsaspirat inom 28 dagar före registrering från samma benmärgsprov som visar morfologisk CR. MRD identifieras genom multiparameterflödescytometri som en cellpopulation som visar avvikelser från normala antigenuttrycksmönster som ses i specifika cellinjer vid specifika mognadsstadier. Varje nivå av kvarvarande flödescytometrisk sjukdom anses vara MRD-positiv.
• Försökspersonerna måste vara mottagliga för seriella benmärgsbiopsier, perifer blodprovtagning och urinprovtagning under studien.
• Ämnen eller deras juridiska ombud måste kunna förstå och underteckna ett informerat samtycke.
• Försökspersonerna måste ha ECOG PS på 0 till 2. 9. Försökspersonerna måste ha adekvat hematologisk funktion definierad av absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L, trombocytantal ≥ 50 × 10^9/L och hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha fått transfusion)
• Försökspersonerna måste ha adekvat leverfunktion definierad av en total bilirubinnivå ≤ 1,5 × den övre gränsen för normalområdet (ULN) och ASAT- och ALAT-nivåer ≤ 2,5 × ULN
• Försökspersonerna måste ha adekvat njurfunktion definierad av en uppskattad kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel
• Försökspersoner måste återhämta sig från alla kliniskt relevanta toxiska effekter av tidigare operationer, strålbehandling eller annan terapi avsedd för behandling av cancer. (Ämnen med kvarvarande grad 1-2 toxicitet, till exempel grad 1-2 perifer neuropati eller kvarvarande alopeci, är tillåtna med godkännande av huvudutredaren.)
• Negativt serumgraviditetstest vid screening för fertila kvinnor.
• Försökspersoner måste använda mycket effektiv preventivmedel för både manliga och kvinnliga försökspersoner om risk för befruktning finns. (Notera: Effekterna av försöksläkemedlet på det växande mänskliga fostret är okända; därför måste kvinnor i fertil ålder och män som kan skaffa ett barn gå med på att använda 2 mycket effektiva preventivmedel, definierade som metoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Mycket effektiv preventivmedel krävs minst 28 dagar före, under hela och i minst 60 dagar efter avelumab-behandling.)

Exklusions kriterier:

• Patienter med tidigare allogen stamcellstransplantation (SCT) som har haft:

  1. allo-SCT utförd <3 månader före inskrivningen; eller
  2. immunsuppressiv behandling för akut eller kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) inom 3 månader före inskrivning (med undantag för de patienter som behövde ≤15 mg/dag oralt prednison eller motsvarande); eller
  3. akut grad 3 eller grad 4 GVHD någon gång i det förflutna (enligt definitionen av de modifierade Seattle Glucksberg-kriterierna); eller
  4. tidigare kronisk GVHD (enligt definitionen av NIH Consensus Development Project), som pågick i >6 månader, vilket krävde systemisk immunsuppression (med undantag för de patienter som krävde ≤15 mg/dag oralt prednison eller motsvarande); eller
  5. en donatorlymfocytinfusion (DLI) inom 6 månader före inskrivningen; eller
  6. är för närvarande på behandling med GVHD profylaxmediciner takrolimus, sirolimus eller ciklosporin
• Patienter med kliniska symtom som tyder på aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS) eller känd CNS-leukemi. Utvärdering av cerebrospinalvätska krävs endast om det finns en klinisk misstanke om CNS-inblandning av leukemi under screening.

• Betydande akuta eller kroniska infektioner inklusive bland annat:

  • Känd historia av att testa positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)
  • Positivt test för HBV-ytantigen och/eller bekräftande HCV-RNA (om anti-HCV-antikropp testats positivt)

• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när du får ett immunstimulerande medel:

  1. Personer med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte behöver immunsuppressiv behandling är berättigade
  2. Patienter som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalenta prednison per dag
  3. Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabel
  4. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning) är acceptabla.
• Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot Azacitidin eller mot monoklonala antikroppar (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), någon anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (det vill säga 3 eller fler kännetecken av delvis kontrollerad astma)

• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling av grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; dock är alopeci, vitiligo och sensorisk neuropati Grad ≤ 2 acceptabelt

  a. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med Avelumab och/eller Azacitidin (t.ex. hörselnedsättning) kan inkluderas efter samråd med studieläkaren.

• Graviditet eller amning
• Känt alkohol- eller drogmissbruk
• Alla andra signifikanta sjukdomar (till exempel inflammatorisk tarmsjukdom, okontrollerad astma), som, enligt utredarens uppfattning, kan försämra patientens tolerans för försöksbehandling
• Försökspersoner med något annat medicinskt eller psykologiskt tillstånd, som av utredaren bedöms sannolikt störa en försökspersons förmåga att underteckna informerat samtycke, samarbeta eller delta i studien.
• Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av azacitidin och under prövning är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande pneumonit (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit

• Försökspersoner som tidigare har fått blockad av immunkontrollpunkter är uteslutna om de inte uppfyller följande villkor:

  1. Den sista dosen av immunterapi måste ha administrerats minst 100 dagar före den planerade första dosen av azacitidin;
  2. Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi;
  3. Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit till ≤ grad 1 eller baslinje innan screening för denna studie. Får inte ha upplevt en ≥ grad 3 AE eller neurologisk eller okulär AE av någon grad; Obs: Försökspersoner med endokrina biverkningar av vilken grad som helst tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska;
  4. Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression förutom kortikosteroider för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag.
• Försökspersoner som fick systemisk anticancerbehandling eller strålbehandling <14 dagar före sin första dag med azacitidin.
• Försökspersoner som fick ett undersökningsmedel med små molekyler <14 dagar före deras första dag med azacitidin.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av prövningsprodukt(er).
• Försökspersoner med en aktiv allvarlig infektion eller med oförklarlig feber >38,5°C under screeningbesök eller på deras första dag av studieläkemedelsadministrering.
• Försökspersoner med New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt eller LVEF <40 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning inom cirka 28 dagar efter C1D1.
• Personer med en historia av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
• Patienter med okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] >180 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg) exkluderas. Försökspersoner som kräver 2 eller fler mediciner för att kontrollera hypertoni är berättigade med godkännande från huvudforskaren.
• Patienter med känd instabil eller okontrollerad angina pectoris.
• Patienter med pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE Grade ≥ 2 eller förlängning av QTc-intervallet till >500 msek.
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av försökspersonens säkerhet eller studieresultat.
• Försökspersoner med gynnsam risk eller medelrisk AML enligt ELN-kriterier (se bilaga B) som har MRD men som aldrig har genomgått allogen SCT är exkluderade. Patienter med AML som har MRD efter allogen SCT är tillåtna oavsett initial AML-riskstatus, förutsatt att de annars är kvalificerade.