Estudio de seguridad y actividad clínica de la combinación de azacitidina y avelumab en pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) y enfermedad residual mínima (MRD)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener ≥18 años de edad.
• Los sujetos deben tener antecedentes de AML según lo definido por los criterios de la OMS. Los pacientes con AML con anomalías citogenéticas son elegibles, excepto los pacientes con t (15;17) (leucemia promielocítica aguda). Los pacientes con AML que nunca se han sometido a un alotrasplante de células madre deben tener AML de riesgo adverso según los criterios de ELN77 para ser elegibles. Los pacientes con antecedentes de LMA relacionada con el tratamiento, sarcoma mieloide o pacientes cuya LMA evolucionó a partir de un antecedente de SMD o MPN también son elegibles. Los pacientes con cualquier mutación molecular son elegibles.
• Los sujetos deben haber recibido terapia para la LMA y tener una biopsia de médula ósea dentro de los 28 días anteriores al registro que demuestre una remisión morfológica completa (CR) o una remisión morfológica completa con recuperación incompleta del conteo sanguíneo (CRi) según lo definido por los criterios de la Red Europea de Leucemia (ELN). . Los pacientes con sarcoma mieloide previo no deben tener evidencia residual de leucemia extramedular.
• Los sujetos pueden haber recibido cualquier terapia previa para la AML, incluidos agentes citotóxicos, agentes hipometilantes u otras terapias para lograr una RC o CRi morfológica.
• Los sujetos deben tener MRD en un aspirado de médula ósea dentro de los 28 días anteriores al registro de la misma muestra de médula ósea que demuestre RC morfológica. La MRD se identifica mediante citometría de flujo multiparamétrica como una población celular que muestra una desviación de los patrones normales de expresión de antígenos observados en linajes celulares específicos en etapas específicas de maduración. Cualquier nivel de enfermedad de citometría de flujo residual se considera MRD positivo.
• Los sujetos deben poder someterse a biopsias de médula ósea en serie, muestras de sangre periférica y muestras de orina durante el estudio.
• Los sujetos o sus representantes legales deben ser capaces de comprender y firmar un consentimiento informado.
• Los sujetos deben tener un ECOG PS de 0 a 2. 9. Los sujetos deben tener una función hematológica adecuada definida por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 10^9/L, recuento de plaquetas ≥ 50 × 10^9/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundido)
• Los sujetos deben tener una función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (LSN) y niveles de AST y ALT ≤ 2,5 × LSN
• Los sujetos deben tener una función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Los sujetos deben recuperarse de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia destinada al tratamiento del cáncer. (Los sujetos con toxicidad residual de Grado 1-2, por ejemplo, neuropatía periférica de Grado 1-2 o alopecia residual, se permiten con la aprobación del investigador principal).
• Prueba de embarazo en suero negativa en el cribado de mujeres en edad fértil.
• Los sujetos deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción. (Nota: Se desconocen los efectos del fármaco de prueba en el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres capaces de engendrar un hijo deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como métodos con una tasa de falla de menos de 1 % por año. Se requiere un método anticonceptivo altamente efectivo al menos 28 días antes, durante y durante al menos 60 días después del tratamiento con avelumab).

Criterio de exclusión:

• Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre (SCT) que han tenido:

  1. allo-SCT realizado <3 meses antes de la inscripción; o
  2. tratamiento inmunosupresor para la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción (con la excepción de aquellos pacientes que requirieron ≤15 mg/día de prednisona oral o equivalente); o
  3. EICH aguda de grado 3 o grado 4 en cualquier momento en el pasado (como se define en los Criterios de Glucksberg de Seattle modificados); o
  4. GVHD crónica previa (según la definición del NIH Consensus Development Project), persistente durante >6 meses, que requirió inmunosupresión sistémica (con la excepción de aquellos pacientes que requirieron ≤15 mg/día de prednisona oral o equivalente); o
  5. una infusión de linfocitos de donante (DLI) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción; o
  6. actualmente está en tratamiento con medicamentos de profilaxis de GVHD tacrolimus, sirolimus o ciclosporina
• Sujetos con síntomas clínicos que sugieran leucemia activa del sistema nervioso central (SNC) o leucemia conocida del SNC. La evaluación del líquido cefalorraquídeo solo es necesaria si existe una sospecha clínica de afectación del SNC por leucemia durante el cribado.

• Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

  • Historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
  • Prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB y/o ARN del VHC confirmatorio (si el anticuerpo anti-VHC dio positivo)

• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

  1. Son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor.
  2. Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o equivalente a 10 mg de prednisona por día.
  3. Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
  4. Los esteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC]) son aceptables.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a la azacitidina o a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada)

• Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; sin embargo, alopecia, vitíligo y neuropatía sensorial Grado ≤ 2 es aceptable

  a. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con Avelumab y/o azacitidina (p. ej., pérdida de audición) pueden incluirse después de consultar con el médico del estudio.

• Embarazo o lactancia
• Abuso conocido de alcohol o drogas
• Todas las demás enfermedades significativas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada), que, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento de prueba.
• Sujetos con cualquier otra afección médica o psicológica que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad de un sujeto para firmar un consentimiento informado, cooperar o participar en el estudio.
• Se prohíbe la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de azacitidina y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática

• Se excluyen los sujetos que hayan recibido previamente bloqueo de puntos de control inmunitario a menos que cumplan las siguientes condiciones:

  1. La última dosis de inmunoterapia debe haberse administrado al menos 100 días antes de la primera dosis planificada de azacitidina;
  2. No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa;
  3. Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto a ≤ Grado 1 o al valor inicial antes de la selección para este estudio. No debe haber experimentado un EA de grado ≥ 3 o un EA neurológico u ocular de cualquier grado; Nota: Los sujetos con EA endocrino de cualquier grado pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos;
  4. No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sean corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
• Sujetos que recibieron terapia anticancerosa sistémica o radioterapia <14 días antes de su primer día de azacitidina.
• Sujetos que recibieron un agente en investigación de molécula pequeña <14 días antes de su primer día de azacitidina.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los productos en investigación.
• Sujetos con una infección grave activa o con fiebre inexplicable >38,5 °C durante las visitas de selección o en su primer día de administración del fármaco del estudio.
• Sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o FEVI <40 % mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multi-gated (MUGA) dentro de aproximadamente 28 días de C1D1.
• Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Se excluyen los sujetos con hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] >180 mmHg o PA diastólica >100 mmHg). Los sujetos que requieren 2 o más medicamentos para controlar la hipertensión son elegibles con la aprobación del investigador principal.
• Sujetos con angina de pecho conocida inestable o no controlada.
• Sujetos con arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE Grado ≥ 2 o prolongación del intervalo QTc a >500 mseg.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación de los productos en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
• Se excluyen los sujetos con AML de riesgo favorable o de riesgo intermedio según los criterios de ELN (consulte el apéndice B) que tienen MRD pero que nunca se han sometido a SCT alogénico. Los pacientes con AML que tienen MRD después de SCT alogénico están permitidos independientemente del estado de riesgo inicial de AML siempre que sean elegibles.