Estudo de segurança e atividade clínica da combinação de azacitidina e avelumabe em pacientes com leucemia mielóide aguda (AML) e doença residual mínima (MRD)

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter ≥18 anos de idade.
• Os indivíduos devem ter um histórico de LMA conforme definido pelos critérios da OMS. Pacientes com LMA com quaisquer anormalidades citogenéticas são elegíveis, exceto pacientes com t (15;17) (leucemia promielocítica aguda). Pacientes com LMA que nunca foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco devem ter LMA de risco adverso pelos critérios ELN77 para serem elegíveis. Pacientes com história de LMA relacionada à terapia, sarcoma mieloide ou pacientes cuja LMA evoluiu de uma SMD ou NMP antecedente também são elegíveis. Pacientes com quaisquer mutações moleculares são elegíveis.
• Os indivíduos devem ter recebido terapia para LMA e ter uma biópsia de medula óssea dentro de 28 dias antes do registro que demonstre uma remissão morfológica completa (CR) ou remissão morfológica completa com recuperação incompleta do hemograma (CRi), conforme definido pelos critérios da European Leukemia Net (ELN) . Pacientes com sarcoma mielóide anterior não devem ter nenhuma evidência residual de leucemia extramedular.
• Os indivíduos podem ter recebido qualquer terapia anterior para AML, incluindo agentes citotóxicos, agentes hipometilantes ou outros terapêuticos para atingir RC morfológica ou RCi.
• Os indivíduos devem ter MRD em um aspirado de medula óssea dentro de 28 dias antes do registro da mesma amostra de medula óssea que demonstra RC morfológica. O MRD é identificado por citometria de fluxo multiparâmetro como uma população celular que mostra desvio dos padrões normais de expressão de antígenos observados em linhagens celulares específicas em estágios específicos de maturação. Qualquer nível de doença residual por citometria de fluxo é considerado positivo para MRD.
• Os indivíduos devem ser passíveis de biópsias seriadas de medula óssea, amostragem de sangue periférico e amostragem de urina durante o estudo.
• Os sujeitos ou seus representantes legais devem ser capazes de entender e assinar um consentimento informado.
• Os indivíduos devem ter ECOG PS de 0 a 2. 9. Os indivíduos devem ter função hematológica adequada definida pela contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 50 × 10^9/L e hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido)
• Os indivíduos devem ter função hepática adequada definida por um nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior da faixa normal (LSN) e níveis de AST e ALT ≤ 2,5 × LSN
• Os indivíduos devem ter função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
• Os indivíduos devem ser recuperados de quaisquer efeitos tóxicos clinicamente relevantes de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou outra terapia destinada ao tratamento do câncer. (Indivíduos com toxicidade residual de Grau 1-2, por exemplo, neuropatia periférica de Grau 1-2 ou alopecia residual, são permitidos com a aprovação do investigador principal.)
• Teste de gravidez sérico negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
• Os indivíduos devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes para ambos os sexos, se houver risco de concepção. (Observação: os efeitos do medicamento experimental no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens capazes de gerar uma criança devem concordar em usar 2 contraceptivos altamente eficazes, definidos como métodos com taxa de falha inferior a 1 % por ano. Contracepção altamente eficaz é necessária pelo menos 28 dias antes, durante e por pelo menos 60 dias após o tratamento com avelumabe.)

Critério de exclusão:

• Pacientes com transplante alogênico de células-tronco (SCT) prévio que tiveram:

  1. alo-SCT realizado <3 meses antes da inscrição; ou
  2. tratamento imunossupressor para doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica dentro de 3 meses antes da inscrição (com exceção dos pacientes que necessitaram de ≤ 15 mg/dia de prednisona oral ou equivalente); ou
  3. GVHD agudo de Grau 3 ou Grau 4 em qualquer momento no passado (conforme definido pelos Critérios de Seattle Glucksberg modificados); ou
  4. DECH crônica prévia (conforme definido pelo NIH Consensus Development Project), persistente por > 6 meses, que exigiu imunossupressão sistêmica (com exceção dos pacientes que necessitaram de ≤ 15 mg/dia de prednisona oral ou equivalente); ou
  5. uma infusão de linfócitos do doador (DLI) dentro de 6 meses antes da inscrição; ou
  6. está atualmente em tratamento com medicamentos profiláticos para GVHD tacrolimus, sirolimus ou ciclosporina
• Indivíduos com sintomas clínicos sugerindo leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC) ou leucemia conhecida do SNC. A avaliação do líquido cefalorraquidiano só é necessária se houver suspeita clínica de envolvimento do SNC por leucemia durante a triagem.

• Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

  • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
  • Teste positivo para antígeno de superfície do HBV e/ou RNA do HCV confirmatório (se o anticorpo anti-HCV for positivo)

• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador:

  1. Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
  2. Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia
  3. A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável
  4. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]) são aceitáveis.
• Reações graves conhecidas de hipersensibilidade à Azacitidina ou a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)

• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de Grau >1 NCI-CTCAE v 4.03; no entanto, alopecia, vitiligo e neuropatia sensorial Grau ≤ 2 são aceitáveis

  a. Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com Avelumabe e/ou Azacitidina (por exemplo, perda auditiva) podem ser incluídos após consulta com o médico do estudo.

• Gravidez ou lactação
• Abuso conhecido de álcool ou drogas
• Todas as outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, asma descontrolada), que, na opinião do investigador, podem prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento experimental
• Indivíduos com qualquer outra condição médica ou psicológica, considerada pelo investigador como suscetível de interferir na capacidade de um indivíduo de assinar o consentimento informado, cooperar ou participar do estudo.
• A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de Azacitidina e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática

• Indivíduos que receberam bloqueio de ponto de controle imunológico anteriormente são excluídos, a menos que atendam às seguintes condições:

  1. A última dose de imunoterapia deve ter sido administrada pelo menos 100 dias antes da primeira dose planejada de Azacitidina;
  2. Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior;
  3. Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter resolvido para ≤ Grau 1 ou linha de base antes da triagem para este estudo. Não deve ter experimentado um EA ≥ Grau 3 ou EA neurológico ou ocular de qualquer grau; Observação: Indivíduos com EA endócrino de qualquer grau podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos;
  4. Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
• Indivíduos que receberam terapia anticancerígena sistêmica ou radioterapia <14 dias antes do primeiro dia de Azacitidina.
• Indivíduos que receberam um agente experimental de molécula pequena <14 dias antes do primeiro dia de Azacitidina.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do(s) produto(s) em investigação.
• Indivíduos com uma infecção grave ativa ou com febre inexplicada >38,5°C durante as visitas de triagem ou no primeiro dia de administração do medicamento do estudo.
• Indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou FEVE <40% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multi-gated (MUGA) dentro de aproximadamente 28 dias de C1D1.
• Indivíduos com histórico de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Indivíduos com hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] >180 mmHg ou PA diastólica >100 mmHg) são excluídos. Indivíduos que requerem 2 ou mais medicamentos para controlar a hipertensão são elegíveis com a aprovação do investigador principal.
• Indivíduos com angina pectoris instável ou descontrolada conhecida.
• Indivíduos com arritmias cardíacas contínuas de Grau NCI CTCAE ≥ 2 ou prolongamento do intervalo QTc para >500 mseg.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do(s) produto(s) sob investigação ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo.
• Indivíduos com risco favorável ou LMA de risco intermediário pelos critérios ELN (consulte o apêndice B) que têm MRD, mas que nunca foram submetidos a SCT alogênico são excluídos. Pacientes com LMA que têm MRD após SCT alogênico são permitidos, independentemente do status inicial de risco de LMA, desde que sejam elegíveis.