Исследование безопасности и клинической активности комбинации азацитидина и авелумаба у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и минимальной остаточной болезнью (МОБ)

Критерии включения:

• Субъекты должны быть ≥18 лет.
• Субъекты должны иметь историю ОМЛ, как это определено критериями ВОЗ. Пациенты с ОМЛ с любыми цитогенетическими аномалиями подходят, за исключением пациентов с t (15; 17) (острый промиелоцитарный лейкоз). Пациенты с ОМЛ, которые никогда не подвергались аллогенной трансплантации стволовых клеток, должны иметь ОМЛ с неблагоприятным риском по критериям ELN77, чтобы иметь право на участие. Пациенты с историей связанного с терапией ОМЛ, миелоидной саркомы или пациенты, чей ОМЛ развился из предшествующего МДС или МПН, также имеют право на участие. Пациенты с любыми молекулярными мутациями подходят.
• Субъекты должны пройти терапию ОМЛ и пройти биопсию костного мозга в течение 28 дней до регистрации, которая демонстрирует морфологическую полную ремиссию (CR) или морфологическую полную ремиссию с неполным восстановлением анализа крови (CRi), как определено критериями European Leukemia Net (ELN) . У пациентов с предшествующей миелоидной саркомой не должно быть остаточных признаков экстрамедуллярного лейкоза.
• Субъекты могли получать любую предыдущую терапию ОМЛ, включая цитотоксические агенты, гипометилирующие агенты или другие терапевтические средства для достижения морфологической CR или CRi.
• Субъекты должны иметь MRD в аспирате костного мозга в течение 28 дней до регистрации из того же образца костного мозга, который демонстрирует морфологическую CR. MRD идентифицируется с помощью многопараметрической проточной цитометрии как клеточная популяция, демонстрирующая отклонения от нормальных паттернов экспрессии антигена, наблюдаемых в определенных клеточных линиях на определенных стадиях созревания. Любой уровень остаточного проточно-цитометрического заболевания считается МОБ-положительным.
• Субъекты должны быть готовы к серийным биопсиям костного мозга, заборам периферической крови и мочи во время исследования.
• Субъекты или их законные представители должны быть в состоянии понять и подписать информированное согласие.
• Субъекты должны иметь ECOG PS от 0 до 2. 9. Субъекты должны иметь адекватную гематологическую функцию, определяемую абсолютным числом нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0 × 10 ^ 9 / л, количеством тромбоцитов ≥ 50 × 10 ^ 9 / л и гемоглобином ≥ 9. г/дл (возможно, было перелито)
• Субъекты должны иметь адекватную функцию печени, определяемую уровнем общего билирубина ≤ 1,5 × верхней границы нормального диапазона (ВГН) и уровнями АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН.
• Субъекты должны иметь адекватную функцию почек, определяемую расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин в соответствии с формулой Кокрофта-Голта.
• Субъекты должны оправиться от любых клинически значимых токсических эффектов любой предшествующей операции, лучевой терапии или другой терапии, предназначенной для лечения рака. (Субъекты с остаточной токсичностью 1-2 степени, например периферической невропатией 1-2 степени или остаточной алопецией, допускаются с одобрения главного исследователя.)
• Отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге женщин детородного возраста.
• Субъекты должны использовать высокоэффективные средства контрацепции как для мужчин, так и для женщин, если существует риск зачатия. (Примечание: воздействие исследуемого препарата на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины, способные стать отцами, должны согласиться на использование 2 высокоэффективных методов контрацепции, определяемых как методы с частотой неудач менее 1 % в год. Необходима высокоэффективная контрацепция по крайней мере за 28 дней до, во время и в течение как минимум 60 дней после лечения авелумабом.)

Критерий исключения:

• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток (SCT), которые имели:

  1. алло-СКТ выполнено <3 месяцев до включения в исследование; или
  2. иммуносупрессивное лечение острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение 3 месяцев до включения в исследование (за исключением тех пациентов, которым требовалось ≤15 мг/сут перорального преднизолона или его эквивалента); или
  3. острая РТПХ 3 или 4 степени в любое время в прошлом (в соответствии с модифицированными Сиэтлскими критериями Глюксберга); или
  4. предшествующая хроническая РТПХ (согласно определению Консенсусного проекта развития NIH), персистирующая в течение >6 месяцев, которая требовала системной иммуносупрессии (за исключением тех пациентов, которым требовалось ≤15 мг/день перорального преднизолона или его эквивалента); или
  5. инфузия донорских лимфоцитов (DLI) в течение 6 месяцев до включения в исследование; или
  6. в настоящее время лечится препаратами для профилактики РТПХ такролимусом, сиролимусом или циклоспорином
• Субъекты с клиническими симптомами, указывающими на активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) или известный лейкоз ЦНС. Оценка спинномозговой жидкости требуется только в том случае, если во время скрининга есть клиническое подозрение на поражение ЦНС лейкемией.

• Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего:

  • Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
  • Положительный тест на поверхностный антиген ВГВ и/или подтверждающую РНК ВГС (если результат теста на антитела к ВГС положительный)

• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:

  1. Субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
  2. Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤ 10 мг или 10 мг эквивалента преднизолона в день.
  3. Допустимо введение стероидов способом, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
  4. Допустимы стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация).
• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на азацитидин или моноклональные антитела (степень ≥ 3 по NCI CTCAE v 4.03), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы)

• Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией степени >1 NCI-CTCAE v 4.03; однако алопеция, витилиго и сенсорная невропатия ≤ 2 степени допустимы

  а. Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которых при лечении авелумабом и/или азацитидином (например, потеря слуха) (например, потеря слуха) не может быть обоснованно обострено после консультации с врачом-исследователем.

• Беременность или лактация
• Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками
• Все другие значимые заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая астма), которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость исследуемого лечения субъектом.
• Субъекты с любым другим медицинским или психологическим состоянием, которое, по мнению исследователя, может помешать субъекту подписать информированное согласие, сотрудничать или участвовать в исследовании.
• Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы азацитидина и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующегося пневмонита (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита

• Субъекты, ранее получавшие блокаду иммунных контрольных точек, исключаются, если они не отвечают следующим условиям:

  1. Последняя доза иммунотерапии должна быть введена не менее чем за 100 дней до запланированной первой дозы азацитидина;
  2. Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии;
  3. Все НЯ при предшествующей иммунотерапии должны разрешиться до ≤ степени 1 или до исходного уровня до скрининга для этого исследования. Не должно быть НЯ ≥ 3 степени или неврологических или глазных НЯ любой степени; Примечание. Субъектам с эндокринными НЯ любой степени разрешается участвовать, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и бессимптомны;
  4. Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
• Субъекты, получавшие системную противораковую терапию или лучевую терапию менее чем за 14 дней до первого дня приема азацитидина.
• Субъекты, получившие низкомолекулярный исследуемый агент <14 дней до первого дня приема азацитидина.
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого продукта (ов).
• Субъекты с активной тяжелой инфекцией или с необъяснимой лихорадкой >38,5 °C во время скрининговых посещений или в первый день приема исследуемого препарата.
• Субъекты с застойной сердечной недостаточностью III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или ФВ ЛЖ <40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественными воротами (MUGA) в течение примерно 28 дней после C1D1.
• Субъекты с историей инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Субъекты с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [АД] > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.) исключаются. Субъекты, которым требуется 2 или более лекарств для контроля гипертонии, имеют право на участие с одобрения главного исследователя.
• Субъекты с известной нестабильной или неконтролируемой стенокардией.
• Субъекты с продолжающимися сердечными аритмиями NCI CTCAE Grade ≥ 2 или удлинением интервала QTc до> 500 мс.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого продукта (продуктов) или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.
• Субъекты с ОМЛ благоприятного или промежуточного риска по критериям ELN (см. Приложение B), у которых есть МОБ, но которые никогда не подвергались аллогенной ТСК, исключаются. Пациенты с ОМЛ, у которых есть МОБ после аллогенной ТСК, допускаются независимо от исходного статуса риска ОМЛ при условии, что они соответствуют критериям.