Tuberkuloosin vastaisen hoidon optimointi aikuisilla, joilla on tuberkuloottinen aivokalvontulehdus

Tuberkuloottinen aivokalvontulehdus (TBM) on tuberkuloosin tappavin muoto, joka aiheuttaa kuoleman tai vakavia neurologisia vammoja yli puolella potilaista tuberkuloosin vastaisesta kemoterapiasta huolimatta. Ensisijaisten lääkkeiden joukossa isoniatsidi on ainoa bakterisidinen aine, joka läpäisi helposti veri-aivoesteen ja saavuttaa aivo-selkäydinnesteen (CSF) pitoisuudet, jotka ovat samanlaiset kuin seerumissa. Geneettisesti polymorfinen N-asetyylitransferaasi tyyppi 2 (NAT2) on vastuussa isoniatsidiaineenvaihdunnasta, ja yksilöt voidaan luokitella "nopeiksi asetyloijiksi", "keskitason asetyloijiksi" tai "hitaiksi asetyloijiksi" NAT2-genotyypityksen perusteella. Aiempien tutkimusten perusteella nopeat asetylaattorit yhdistettiin alhaisiin isoniatsidipitoisuuksiin. Tutkijat olettavat, että nopeiden asetylaattoreiden joukossa suuri annos isoniatsidia johtaisi alhaisempaan kuolleisuuteen ja työkyvyttömyyteen tuberkuloosista meningiittiä sairastavilla potilailla kuin tavallisella hoito-ohjelmalla.

Tutkijat rekrytoivat 18–65-vuotiaita potilaita, joilla oli äskettäin diagnosoitu tuberkuloosi. Potilaat eivät voineet osallistua tutkimukseen, jos he ovat käyttäneet jotain muuta toisen linjan tuberkuloosilääkettä; jos he ovat saaneet tuberkuloosin vastaista hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana; jos heillä on positiivinen CSF Gram- tai Intian mustetahra; jos he ovat saaneet yli 14 päivää tuberkuloosilääkkeitä nykyiseen infektioon; jos heidän tiedetään tai epäillään olevan yliherkkiä jollekin suun kautta otettavalle ensimmäisen linjan tuberkuloosilääkkeelle tai ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia; jos plasman kreatiniinipitoisuus ylitti normaalin ylärajan, jos plasman bilirubiinipitoisuus oli yli 2 kertaa normaalialueen yläraja tai jos plasman alaniiniaminotransferaasitaso oli yli kolme kertaa normaalialueen yläraja. normaali alue; jos heidän tiedettiin tai epäiltiin olevansa raskaana; jos heidän tiedetään tai epäiltiin resistenttejä isoniatsidille ja/tai rifampiinille; jos he eivät olleet antaneet suostumustaan; jos he olivat joku osallistuja, jolle tutkijat katsovat, että tämä tutkimus ei sovellu.

Osallistujat rekrytoidaan neljästä toimipaikasta Kiinassa, mukaan lukien Capital Medical Universityyn kuuluva Beijing Chest Hospital, Zunyi Medical Collegen sidossairaala, Jiangxin maakunnan rintasairaala ja Jiamusi Infectious Disease Hospital -sairaala. Kaikki sairaalat palvelevat paikallista yhteisöä ja toimivat kolmannen asteen lähetekeskuksina potilaille, joilla on vaikea tuberkuloosi tai tartuntatauti Kiinassa.

Kaikilta potilailta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiseen. Sitten NAT2-genotyyppi karakterisoidaan käyttämällä High-Resolution Melting Kit -sarjaa (Zeesan Company, Xiamen). Osallistujille, joilla on hitaita tai keskitason asetylaattoreita, annetaan tavallista kemoterapiaa (3 kuukautta HRZE ja 9 kuukautta HRE). Osallistujat, joilla oli nopeita asetylaattoreita, potilaat kerrostettiin tutkimukseen tullessa modifioitujen British Medical Research Councilin kriteerien (MRC-aste) mukaisesti, minkä jälkeen heidät jaettiin satunnaisesti suhteessa 1:1 saamaan joko standardi- tai suuriannoksinen isoniatsidihoito.

Kaikki potilaat saivat tuberkuloosilääkitystä, joka koostui isoniatsidista (300 mg normaalihoitoon ja 900 mg suuriannoksiseen hoitoon), rifampiinia (450 mg enintään 50 kg painaville, 600 mg yli 50 kg painaville), pyratsiiniamidista (1 500). mg enintään 50 kg painaville, 1750 mg yli 50 kg painaville), etambutoli (750 mg enintään 50 kg painaville, 1000 mg yli 50 kg painaville) 3 kuukauden ajan, jonka jälkeen isoniatsidi, rifampiini ja etambutolia samoilla annoksilla vielä 9 kuukauden ajan. Kaikki potilaat saivat lisähoitoa deksametasonilla ensimmäisten 6-8 hoitoviikon aikana British Infection Societyn suosittelemalla.

338 osallistujaa, joilla on nopeat asetylaattorit, jaetaan satunnaisesti ryhmään B (standardihoito) ja ryhmään C (suuri annos isoniatsidia). Laskelmassa oletetaan kokonaiskuolleisuuden ja vakavan vamman olevan 50 % vs. 70 % molemmissa käsissä, teho on 80 % ja kaksipuolinen merkitsevyystaso 5 %. Satunnaistussuhde on 1:1. Samaan aikaan 338 osallistujaa, joilla oli hitaita tai keskitason asetylaattoreita, rekrytoitiin ryhmään A (standardihoito).

Ensisijainen tulos oli kuolema tai vakava vamma 12 kuukauden kuluttua ilmoittautumisesta. Toissijaisia ​​tulosmittauksia olivat kooman poistumisaika, kuumeen paranemisaika ja aivo-selkäydinnesteen aivo-selkäydinnesteen laboratoriotutkimuksen erot (proteiinipitoisuus, kloridi-, glukoosi- ja valkosolujen määrä) kolmen kuukauden hoidon jälkeen.