Optimering af antituberkuloseterapi hos voksne med tuberkuløs meningitis

Tuberkuløs meningitis (TBM) er den mest dødelige form for tuberkulose, der forårsager død eller alvorlige neurologiske underskud hos mere end halvdelen af ​​de ramte på trods af kemoterapi mod tuberkulose. Blandt de første lægemidler er isoniazid det eneste bakteriedræbende middel, der let passerer blod-hjerne-barrieren og opnår koncentrationer i cerebrospinalvæske (CSF) svarende til dem i serum. Den genetisk polymorfe N-acetyltransferase type 2 (NAT2) er ansvarlig for isoniazidmetabolisme, og individer kan klassificeres som "hurtige acetylatorer", "intermediære acetylatorer" eller "langsomme acetylatorer" baseret på NAT2 genotypebestemmelse. Hurtige acetylatorer var forbundet med lave koncentrationer af isoniazid baseret på tidligere undersøgelser. Forskerne antager, at blandt hurtige acetylatorer vil høje doser isoniazid resultere i lavere døds- og invaliditetsrater hos patienter med tuberkuløs meningitis end raterne med standardregimet.

Efterforskerne rekrutterede patienter mellem 18 og 65 år med nyligt diagnosticeret TBM. Patienter kunne ikke deltage i forsøget, hvis de har brugt et andet antituberkuloselægemiddel; hvis de havde modtaget anti-tuberkulosebehandling inden for de sidste 3 år; hvis de har positiv CSF Gram eller India blækfarve; hvis de har modtaget mere end 14 dages anti-tuberkulosemedicin mod den aktuelle infektion; hvis de var kendt eller mistænkt overfølsomhed over for eller uacceptable bivirkninger fra et oralt førstelinjes antituberkuloselægemiddel; hvis plasmakreatininkoncentrationen var mere end den øvre grænse for normalområdet, hvis plasmabilirubinkoncentrationen var mere end 2 gange den øvre grænse for normalområdet, eller hvis plasmaalaninaminotransferaseniveauet var mere end tre gange den øvre grænse for normalområdet; hvis de var kendt eller formodet graviditet; hvis de var kendt eller mistænkt for isoniazid- og/eller rifampin-resistente; hvis de var manglende samtykke; hvis de var en deltager, som efterforskerne vurderer, at denne undersøgelse ikke er passende.

Deltagerne vil blive rekrutteret fra fire steder i Kina, herunder Beijing Chest Hospital tilknyttet Capital Medical University, Zunyi Medical College tilknyttet Hospital, Jiangxi Provincial Chest Hospital og Jiamusi Infectious Disease Hospital. Alle hospitaler betjener lokalsamfundet og fungerer som tertiære henvisningscentre for patienter med svær tuberkulose eller infektionssygdomme i Kina.

Skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen blev opnået fra alle patienter. Derefter vil NAT2-genotypen blive karakteriseret ved at bruge High-Resolution Melting Kit (Zeesan Company, Xiamen). Deltagere med langsomme eller mellemliggende acetylatorer vil blive administreret med standard kemoterapi (3 måneder HRZE efterfulgt af 9 måneder HRE). For deltagere med hurtige acetylatorer blev patienterne stratificeret ved studiestart i henhold til de modificerede British Medical Research Council-kriterier (MRC-grad) og derefter tilfældigt tildelt i et 1:1-forhold for at modtage enten standard- eller højdosis isoniazidbehandling.

Alle patienter fik antituberkulosebehandling, som bestod af isoniazid (300 mg til standardbehandling og 900 mg til højdosisbehandling), rifampin (450 mg for vægt ikke mere end 50 kg, 600 mg for vægt over 50 kg), pyrazinamid (1500 mg for vægt ikke mere end 50 kg, 1750 mg for vægt mere end 50 kg), ethambutol (750 mg for vægt ikke mere end 50 kg, 1000 mg for vægt mere end 50 kg) i 3 måneder, efterfulgt af isoniazid, rifampin og ethambutol i de samme doser i yderligere 9 måneder. Alle patienter fik supplerende behandling med dexamethason i de første 6 til 8 ugers behandling, som anbefalet af British Infection Society.

338 deltagere med hurtige acetylatorer vil blive tilfældigt inddelt i henholdsvis gruppe B (standardbehandling) og gruppe C (højdosis isoniazid). Beregningen forudsætter en samlet dødelighed og svær invaliditet på 50 % vs. 70 % i de to arme, en power på 80 % og et tosidet signifikansniveau på 5 %. Randomiseringsforholdet er 1:1. Samtidig blev 338 deltagere med langsomme eller mellemliggende acetylatorer rekrutteret til gruppe A (standardbehandling).

Det primære resultat var død eller alvorlig invaliditet 12 måneder efter indskrivning. Sekundære udfaldsmål var koma-clearance-tid, feber-clearance-tid og forskel i CSF-laboratorieundersøgelse (proteinkoncentration, chlorid-, glucose- og hvide blodlegemer) af cerebrospinalvæske efter 3 måneders behandling.