成人结核性脑膜炎的优化抗结核治疗

结核性脑膜炎 (TBM) 是最致命的结核病形式，尽管接受了抗结核化疗，但仍有一半以上的患者死亡或出现严重的神经功能障碍。 在一线药物中，异烟肼是唯一容易穿过血脑屏障的杀菌剂，其在脑脊液（CSF）中的浓度与血清中的浓度相似。 遗传多态性 N-乙酰转移酶 2 型 (NAT2) 负责异烟肼代谢，根据 NAT2 基因分型，个体可分为“快速乙酰化者”、“中间乙酰化者”或“慢速乙酰化者”。 根据先前的研究，快速乙酰化剂与低浓度的异烟肼有关。 研究人员假设，在快速乙酰化药物中，高剂量异烟肼会导致结核性脑膜炎患者的死亡率和残疾率低于标准方案。

研究人员招募了年龄在 18 至 65 岁之间的新诊断 TBM 患者。 如果患者一直在使用任何其他二线抗结核药物，则不能进入试验；过去3年内是否接受过抗结核治疗；脑脊液革兰氏或墨汁染色阳性；如果他们因当前感染接受了超过 14 天的抗结核药物治疗；如果他们已知或怀疑对任何口服一线抗结核药物过敏或不可接受的副作用；如果血浆肌酐浓度超过正常范围上限，如果血浆胆红素浓度超过正常范围上限的 2 倍，或者如果血浆丙氨酸转氨酶水平超过正常范围上限的 3 倍正常范围；如果他们知道或怀疑怀孕；如果他们已知或怀疑对异烟肼和/或利福平耐药；如果他们没有同意； 如果他们是调查人员认为这项研究不适合的任何参与者。

参与者将从中国四个地点招募，包括首都医科大学附属北京胸科医院、遵义医学院附属医院、江西省胸科医院和佳木斯市传染病医院。 所有医院均服务于当地社区，并充当中国重症结核病或传染病患者的三级转诊中心。

所有患者都获得了参与该研究的书面知情同意书。 然后使用高分辨率熔解试剂盒（Zeesan 公司，厦门）对 NAT2 基因型进行表征。 具有缓慢或中度乙酰化器的参与者将接受标准化疗（3 个月 HRZE，然后是 9 个月 HRE）。 对于使用快速乙酰化器的参与者，患者在进入研究时根据修改后的英国医学研究委员会标准（MRC 等级）进行分层，然后以 1:1 的比例随机分配接受标准或高剂量异烟肼治疗。

所有患者均接受抗结核治疗，包括异烟肼（标准治疗300 mg，大剂量治疗900 mg），利福平（体重不超过50 kg 450 mg，体重超过50 kg 600 mg），吡嗪酰胺（1500 mg，体重不超过 50 公斤，1750 毫克，体重超过 50 公斤），乙胺丁醇（体重不超过 50 公斤，750 毫克，体重超过 50 公斤，1000 毫克），持续 3 个月，然后异烟肼、利福平和相同剂量的乙胺丁醇再服用 9 个月。 按照英国感染学会的建议，所有患者在治疗的前 6 至 8 周内接受地塞米松辅助治疗。

338 名使用快速乙酰化剂的参与者将被随机分配到 B 组（标准治疗）和 C 组（高剂量异烟肼）。 计算假设两组的总体死亡率和严重残疾分别为 50% 和 70%，功效为 80%，双侧显着性水平为 5%。 随机化比例为 1:1。 同时，A 组（标准治疗）招募了 338 名具有缓慢或中等乙酰化能力的参与者。

主要结局是入组后 12 个月死亡或严重残疾。 次要结果指标是昏迷清除时间、发热清除时间和治疗 3 个月后脑脊液 CSF 实验室检查（蛋白质浓度、氯化物、葡萄糖和白细胞计数）的差异。