Optimierung der Antituberkulosetherapie bei Erwachsenen mit tuberkulöser Meningitis

Tuberkulöse Meningitis (TBM) ist die tödlichste Form der Tuberkulose, die trotz Antituberkulose-Chemotherapie bei mehr als der Hälfte der Betroffenen zum Tod oder zu schweren neurologischen Ausfällen führt. Unter den First-Line-Medikamenten ist Isoniazid das einzige bakterizide Mittel, das die Blut-Hirn-Schranke leicht passiert und Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) erreicht, die denen im Serum ähnlich sind. Die genetisch polymorphe N-Acetyltransferase Typ 2 (NAT2) ist für den Metabolismus von Isoniazid verantwortlich, und Personen können basierend auf der NAT2-Genotypisierung als "schnelle Acetylierer", "intermediäre Acetylierer" oder "langsame Acetylierer" klassifiziert werden. Basierend auf früheren Studien wurden schnelle Acetylierer mit niedrigen Konzentrationen von Isoniazid in Verbindung gebracht. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass unter schnellen Acetylierern eine hohe Isoniazid-Dosis zu niedrigeren Todes- und Invaliditätsraten bei Patienten mit tuberkulöser Meningitis führen würde als bei der Standardbehandlung.

Die Forscher rekrutierten Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren mit neu diagnostizierter TBM. Patienten konnten nicht an der Studie teilnehmen, wenn sie ein anderes Antituberkulose-Medikament der zweiten Wahl angewendet haben; wenn sie in den letzten 3 Jahren eine Anti-Tuberkulose-Therapie erhalten haben; wenn sie einen positiven Gram- oder Tuschefleck im CSF haben; wenn sie mehr als 14 Tage Tuberkulose-Medikamente für die aktuelle Infektion erhalten haben; wenn es sich um eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen orale Antituberkulose-Medikamente der ersten Wahl oder um inakzeptable Nebenwirkungen handelt; wenn die Plasma-Kreatinin-Konzentration über der Obergrenze des Normalbereichs lag, wenn die Plasma-Bilirubin-Konzentration mehr als das Zweifache der Obergrenze des Normalbereichs war oder wenn der Plasma-Alanin-Aminotransferase-Spiegel mehr als das Dreifache der Obergrenze von der normale Bereich; bei bekannter oder vermuteter Schwangerschaft; bei bekannter oder vermuteter Isoniazid- und/oder Rifampin-Resistenz; wenn sie keine Einwilligung erteilten; wenn es sich um einen Teilnehmer handelte, für den die Ermittler diese Studie als nicht geeignet erachten.

Die Teilnehmer werden an vier Standorten in China rekrutiert, darunter das der Capital Medical University angegliederte Beijing Chest Hospital, das an das Zunyi Medical College angeschlossene Krankenhaus, das Jiangxi Provincial Chest Hospital und das Jiamusi Infectious Disease Hospital. Alle Krankenhäuser dienen der lokalen Gemeinschaft und fungieren als tertiäre Überweisungszentren für Patienten mit schwerer Tuberkulose oder Infektionskrankheiten in China.

Von allen Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie eingeholt. Dann wird der NAT2-Genotyp charakterisiert, indem ein High-Resolution Melting Kit (Zeesan Company, Xiamen) verwendet wird. Teilnehmer mit langsamen oder intermediären Acetylierern erhalten eine Standard-Chemotherapie (3 Monate HRZE, gefolgt von 9 Monaten HRE). Bei Teilnehmern mit schnellen Acetylierern wurden die Patienten bei Studieneintritt gemäß den modifizierten Kriterien des British Medical Research Council (MRC-Grad) stratifiziert und dann im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip entweder einer Standard- oder einer Hochdosis-Isoniazid-Behandlung zugeteilt.

Alle Patienten erhielten eine Antituberkulosebehandlung, die aus Isoniazid (300 mg für die Standardbehandlung und 900 mg für die Hochdosisbehandlung), Rifampin (450 mg für ein Gewicht von nicht mehr als 50 kg, 600 mg für ein Gewicht von mehr als 50 kg), Pyrazinamid (1500 mg) bestand mg für ein Gewicht von nicht mehr als 50 kg, 1750 mg für ein Gewicht von mehr als 50 kg), Ethambutol (750 mg für ein Gewicht von nicht mehr als 50 kg, 1000 mg für ein Gewicht von mehr als 50 kg) für 3 Monate, gefolgt von Isoniazid, Rifampin und Ethambutol in den gleichen Dosen für weitere 9 Monate. Alle Patienten erhielten in den ersten 6 bis 8 Behandlungswochen eine Zusatzbehandlung mit Dexamethason, wie von der British Infection Society empfohlen.

338 Teilnehmer mit schnellen Acetylierern werden nach dem Zufallsprinzip Gruppe B (Standardbehandlung) bzw. Gruppe C (Hochdosis-Isoniazid) zugeordnet. Die Berechnung geht von einer Gesamtsterblichkeit und Schwerbehinderung von 50 % vs. 70 % in den beiden Armen, einer Power von 80 % und einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % aus. Das Randomisierungsverhältnis beträgt 1:1. Gleichzeitig wurden 338 Teilnehmer mit langsamen oder mittleren Acetylierern in Gruppe A (Standardbehandlung) rekrutiert.

Der primäre Endpunkt war Tod oder schwere Behinderung 12 Monate nach der Aufnahme in die Studie. Sekundäre Endpunkte waren die Koma-Clearance-Zeit, die Fieber-Clearance-Zeit und der Unterschied der Liquor-Laboruntersuchung (Proteinkonzentration, Chlorid-, Glukose- und Leukozytenzahl) der Zerebrospinalflüssigkeit nach 3-monatiger Behandlung.