Otimizando a terapia antituberculose em adultos com meningite tuberculosa

A meningite tuberculosa (TBM) é a forma mais letal de tuberculose, causando morte ou déficits neurológicos graves em mais da metade dos afetados, apesar da quimioterapia antituberculose. Entre as drogas de primeira linha, a isoniazida é o único agente bactericida que atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, atingindo concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR) semelhantes às do soro. A N-acetiltransferase geneticamente polimórfica tipo 2 (NAT2) é responsável pelo metabolismo da isoniazida, e os indivíduos podem ser classificados como "acetiladores rápidos", "acetiladores intermediários" ou "acetiladores lentos" com base na genotipagem de NAT2. Acetiladores rápidos foram associados a baixas concentrações de isoniazida com base em estudos anteriores. Os investigadores levantam a hipótese de que, entre os acetiladores rápidos, a isoniazida em altas doses resultaria em taxas mais baixas de morte e incapacidade em pacientes com meningite tuberculosa do que as taxas com o regime padrão.

Os investigadores recrutaram pacientes com idade entre 18 e 65 anos com diagnóstico recente de TBM. Os pacientes não poderiam entrar no estudo se estivessem usando qualquer outro medicamento antituberculose de segunda linha; se eles receberam terapia anti-tuberculose nos últimos 3 anos; se eles têm LCR positivo para Gram ou corante nanquim; se receberam mais de 14 dias de medicamentos antituberculose para a infecção atual; se fossem conhecidos ou suspeitos de hipersensibilidade ou efeitos colaterais inaceitáveis ​​de qualquer medicamento antituberculose oral de primeira linha; se a concentração plasmática de creatinina for superior ao limite superior do intervalo normal, se a concentração plasmática de bilirrubina for superior a 2 vezes o limite superior do intervalo normal ou se o nível plasmático de alanina aminotransferase for superior a três vezes o limite superior da a faixa normal; se eram conhecidas ou suspeitas de gravidez; se eram conhecidos ou suspeitos resistentes à isoniazida e/ou rifampicina; se houve falta de consentimento; se foram participantes para os quais os investigadores julgam que este estudo não é apropriado.

Os participantes serão recrutados em quatro locais na China, incluindo o Beijing Chest Hospital afiliado à Capital Medical University, o Zunyi Medical College Hospital afiliado, o Jiangxi Provincial Chest Hospital e o Jiamusi Infectious Disease Hospital. Todos os hospitais atendem à comunidade local e atuam como centros terciários de referência para pacientes com tuberculose grave ou doenças infecciosas na China.

O consentimento informado por escrito para participar do estudo foi obtido de todos os pacientes. Em seguida, o genótipo NAT2 será caracterizado usando o High-Resolution Melting Kit (Zeesan Company, Xiamen). Os participantes com acetiladores lentos ou intermediários receberão quimioterapia padrão (3 meses de HRZE seguidos de 9 meses de HRE). Para os participantes com acetiladores rápidos, os pacientes foram estratificados na entrada do estudo de acordo com os critérios modificados do British Medical Research Council (grau MRC) e, em seguida, designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber tratamento padrão ou com altas doses de isoniazida.

Todos os pacientes receberam tratamento antituberculose, que consistia em isoniazida (300 mg para tratamento padrão e 900 mg para tratamento de dose alta), rifampicina (450 mg para peso não superior a 50 kg, 600 mg para peso superior a 50 kg), pirazinamida (1500 mg mg para peso não superior a 50 kg, 1750 mg para peso superior a 50 kg), etambutol (750 mg para peso não superior a 50 kg, 1000 mg para peso superior a 50 kg) durante 3 meses, seguido de isoniazida, rifampicina e etambutol nas mesmas doses por mais 9 meses. Todos os pacientes receberam tratamento adjuvante com dexametasona nas primeiras 6 a 8 semanas de tratamento, conforme recomendado pela British Infection Society.

338 participantes com acetiladores rápidos serão aleatoriamente designados para o grupo B (tratamento padrão) e grupo C (alta dose de isoniazida), respectivamente. O cálculo assume uma mortalidade global e incapacidade grave de 50% vs. 70% nos dois braços, um poder de 80% e um nível de significância bilateral de 5%. A proporção de randomização é de 1:1. Ao mesmo tempo, 338 participantes com acetiladores lentos ou intermediários foram recrutados para o grupo A (tratamento padrão).

O desfecho primário foi morte ou incapacidade grave 12 meses após a inscrição. As medidas de desfecho secundário foram tempo de eliminação do coma, tempo de eliminação da febre e diferença no exame laboratorial do LCR (concentração de proteína, cloreto, glicose e contagem de glóbulos brancos) do líquido cefalorraquidiano após 3 meses de tratamento.