Optimalisatie van antituberculosetherapie bij volwassenen met tuberculeuze meningitis

Tuberculeuze meningitis (TBM) is de meest dodelijke vorm van tuberculose en veroorzaakt de dood of ernstige neurologische stoornissen bij meer dan de helft van de getroffenen, ondanks chemotherapie tegen tuberculose. Van de eerstelijnsgeneesmiddelen is isoniazide het enige bacteriedodende middel dat gemakkelijk de bloed-hersenbarrière passeert en concentraties in cerebrospinale vloeistof (CSF) bereikt die vergelijkbaar zijn met die in serum. Het genetisch polymorfe N-acetyltransferase type 2 (NAT2) is verantwoordelijk voor het metabolisme van isoniazide, en individuen kunnen worden geclassificeerd als "snelle acetyleerders", "tussenliggende acetyleerders" of "langzame acetyleerders" op basis van NAT2-genotypering. Op basis van eerdere studies werden snelle acetylators in verband gebracht met lage concentraties isoniazide. De onderzoekers veronderstellen dat bij snelle acetyleerders een hoge dosis isoniazide zou resulteren in lagere sterftecijfers en invaliditeit bij patiënten met tuberculeuze meningitis dan bij het standaardregime.

De onderzoekers rekruteerden patiënten tussen de 18 en 65 jaar met nieuw gediagnosticeerde TBM. Patiënten konden niet deelnemen aan het onderzoek als ze een ander tweedelijns antituberculosemiddel gebruikten; als ze in de afgelopen 3 jaar antituberculosetherapie hebben gekregen; als ze een positieve CSF Gram- of Oost-Indische inktvlek hebben; als ze meer dan 14 dagen antituberculosemiddelen hebben gekregen voor de huidige infectie; als ze bekend waren of vermoedden dat ze overgevoelig waren voor of onaanvaardbare bijwerkingen van een oraal eerstelijns antituberculosemiddel; als de plasmacreatinineconcentratie hoger was dan de bovengrens van het normale bereik, als de plasmaconcentratie van bilirubine meer dan tweemaal de bovengrens van het normale bereik was, of als de plasma-alanineaminotransferasespiegel meer dan driemaal de bovengrens van het normale bereik; als ze bekend waren of vermoedden dat ze zwanger waren; als bekend was of vermoed werd dat ze resistent zijn tegen isoniazide en/of rifampicine; als ze geen toestemming hadden; als ze een deelnemer waren voor wie onderzoekers oordelen dat dit onderzoek niet geschikt is.

Deelnemers zullen worden gerekruteerd op vier locaties in China, waaronder het Beijing Chest Hospital dat is aangesloten bij Capital Medical University, het bij Zunyi Medical College aangesloten ziekenhuis, het Jiangxi Provincial Chest Hospital en het Jiamusi Infectious Disease Hospital. Alle ziekenhuizen dienen de lokale gemeenschap en fungeren als tertiaire verwijzingscentra voor patiënten met ernstige tuberculose of infectieziekten in China.

Van alle patiënten werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voor deelname aan het onderzoek. Vervolgens zal het NAT2-genotype worden gekarakteriseerd met behulp van High-Resolution Melting Kit (Zeesan Company, Xiamen). Deelnemers met langzame of intermediaire acetylators krijgen standaard chemotherapie (3 maanden HRZE gevolgd door 9 maanden HRE). Voor deelnemers met snelle acetylatoren werden de patiënten gestratificeerd bij aanvang van de studie volgens de gewijzigde criteria van de British Medical Research Council (MRC-graad), vervolgens willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om standaard of hoge dosis isoniazidebehandeling te krijgen.

Alle patiënten kregen antituberculosebehandeling, die bestond uit isoniazide (300 mg voor standaardbehandeling en 900 mg voor behandeling met hoge doses), rifampicine (450 mg voor een gewicht van niet meer dan 50 kg, 600 mg voor een gewicht van meer dan 50 kg), pyrazinamide (1500 mg voor een gewicht van niet meer dan 50 kg, 1750 mg voor een gewicht van meer dan 50 kg), ethambutol (750 mg voor een gewicht van niet meer dan 50 kg, 1000 mg voor een gewicht van meer dan 50 kg) gedurende 3 maanden, gevolgd door isoniazide, rifampicine en ethambutol in dezelfde doses gedurende nog eens 9 maanden. Alle patiënten kregen gedurende de eerste 6 tot 8 weken van de behandeling aanvullende behandeling met dexamethason, zoals aanbevolen door de British Infection Society.

338 deelnemers met snelle acetylators worden willekeurig toegewezen aan respectievelijk groep B (standaardbehandeling) en groep C (hoge dosis isoniazide). De berekening gaat uit van een totale mortaliteit en ernstige invaliditeit van 50% vs. 70% in de twee armen, een power van 80% en een tweezijdig significantieniveau van 5%. De randomisatieverhouding is 1:1. Tegelijkertijd werden 338 deelnemers met langzame of intermediaire acetyleerders gerekruteerd in groep A (standaardbehandeling).

Het primaire eindpunt was overlijden of ernstige invaliditeit 12 maanden na inschrijving. Secundaire uitkomstmaten waren coma-klaringstijd, koorts-klaringstijd en verschil in CSF-laboratoriumonderzoek (eiwitconcentratie, chloride, glucose en witte bloedcellen) van cerebrospinale vloeistof na 3 maanden behandeling.