Ottimizzazione della terapia antitubercolare negli adulti con meningite tubercolare

La meningite tubercolare (TBM) è la forma più letale di tubercolosi, causando la morte o gravi deficit neurologici in più della metà delle persone colpite nonostante la chemioterapia antitubercolare. Tra i farmaci di prima linea, l'isoniazide è l'unico agente battericida che ha attraversato facilmente la barriera emato-encefalica, raggiungendo concentrazioni nel liquido cerebrospinale (CSF) simili a quelle sieriche. La N-acetiltransferasi di tipo 2 (NAT2) geneticamente polimorfica è responsabile del metabolismo dell'isoniazide e gli individui possono essere classificati come "acetilatori rapidi", "acetilatori intermedi" o "acetilatori lenti" in base alla genotipizzazione NAT2. Gli acetilatori rapidi sono stati associati a basse concentrazioni di isoniazide sulla base di studi precedenti. I ricercatori ipotizzano che tra gli acetilatori rapidi l'isoniazide ad alte dosi comporterebbe tassi di morte e disabilità inferiori nei pazienti con meningite tubercolare rispetto ai tassi con il regime standard.

I ricercatori hanno reclutato pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con TBM di nuova diagnosi. I pazienti non potevano partecipare alla sperimentazione se avevano utilizzato qualsiasi altro farmaco antitubercolare di seconda linea; se hanno ricevuto una terapia antitubercolare negli ultimi 3 anni; se hanno una colorazione di Gram o inchiostro di china positiva nel liquido cerebrospinale; se hanno ricevuto più di 14 giorni di farmaci antitubercolari per l'infezione in corso; se erano note o sospette ipersensibilità o effetti collaterali inaccettabili da qualsiasi farmaco antitubercolare orale di prima linea; se la concentrazione plasmatica di creatinina era superiore al limite superiore dell'intervallo normale, se la concentrazione plasmatica di bilirubina era superiore a 2 volte il limite superiore dell'intervallo normale o se il livello plasmatico di alanina aminotransferasi era superiore a tre volte il limite superiore di l'intervallo normale; se erano note o sospette gravidanze; se erano noti o sospetti resistenti all'isoniazide e/o alla rifampicina; se mancavano il consenso; se erano partecipanti per i quali gli investigatori giudicano questo studio non appropriato.

I partecipanti saranno reclutati da quattro siti in Cina, tra cui il Beijing Chest Hospital affiliato alla Capital Medical University, l'ospedale affiliato al Zunyi Medical College, il Jiangxi Provincial Chest Hospital e il Jiamusi Infectious Disease Hospital. Tutti gli ospedali servono la comunità locale e fungono da centri di riferimento terziari per i pazienti con tubercolosi grave o malattie infettive in Cina.

Il consenso informato scritto a partecipare allo studio è stato ottenuto da tutti i pazienti. Quindi il genotipo NAT2 sarà caratterizzato utilizzando il kit di fusione ad alta risoluzione (Zeesan Company, Xiamen). I partecipanti con acetilatori lenti o intermedi verranno somministrati con chemioterapia standard (3 mesi HRZE seguiti da 9 mesi HRE). Per i partecipanti con acetilatori rapidi, i pazienti sono stati stratificati all'ingresso nello studio secondo i criteri modificati del British Medical Research Council (grado MRC), quindi assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere un trattamento con isoniazide standard o ad alte dosi.

Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento antitubercolare, che consisteva in isoniazide (300 mg per il trattamento standard e 900 mg per il trattamento ad alte dosi), rifampicina (450 mg per un peso non superiore a 50 kg, 600 mg per un peso superiore a 50 kg), pirazinamide (1500 mg per peso non superiore a 50 kg, 1750 mg per peso superiore a 50 kg), etambutolo (750 mg per peso non superiore a 50 kg, 1000 mg per peso superiore a 50 kg) per 3 mesi, seguito da isoniazide, rifampicina e etambutolo alle stesse dosi per altri 9 mesi. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento aggiuntivo con desametasone per le prime 6-8 settimane di trattamento, come raccomandato dalla British Infection Society.

338 partecipanti con acetilatori rapidi saranno assegnati in modo casuale rispettivamente al gruppo B (trattamento standard) e al gruppo C (isoniazide ad alto dosaggio). Il calcolo presuppone una mortalità complessiva e una disabilità grave del 50% rispetto al 70% nei due bracci, una potenza dell'80% e un livello di significatività bilaterale del 5%. Il rapporto di randomizzazione è 1:1. Allo stesso tempo, 338 partecipanti con acetilatori lenti o intermedi sono stati reclutati nel gruppo A (trattamento standard).

L'outcome primario era la morte o una grave disabilità 12 mesi dopo l'arruolamento. Le misure di esito secondarie erano il tempo di risoluzione del coma, il tempo di risoluzione della febbre e la differenza dell'esame di laboratorio del liquido cerebrospinale (concentrazione proteica, cloruro, glucosio e conta dei globuli bianchi) del liquido cerebrospinale dopo 3 mesi di trattamento.