Optimering av antituberkulosterapi hos vuxna med tuberkulös meningit

Tuberkulös meningit (TBM) är den mest dödliga formen av tuberkulos, som orsakar dödsfall eller allvarliga neurologiska underskott hos mer än hälften av de som drabbas trots kemoterapi mot tuberkulos. Bland förstahandsläkemedlen är isoniazid det enda bakteriedödande medlet som lätt passerar blod-hjärnbarriären och uppnår koncentrationer i cerebrospinalvätska (CSF) liknande de i serum. Det genetiskt polymorfa N-acetyltransferas typ 2 (NAT2) är ansvarigt för isoniazidmetabolism, och individer kan klassificeras som "snabba acetylatorer", "intermediära acetylatorer" eller "långsamma acetylatorer" baserat på NAT2-genotypning. Snabba acetylatorer associerades med låga koncentrationer av isoniazid baserat på tidigare studier. Utredarna antar att bland snabba acetylatorer skulle höga doser isoniazid resultera i lägre dödsfrekvens och funktionshinder hos patienter med tuberkulös meningit än frekvensen med standardregimen.

Utredarna rekryterade patienter mellan 18 och 65 år med nydiagnostiserad TBM. Patienter kunde inte gå in i prövningen om de har använt något annat antituberkulosläkemedel; om de hade fått anti-tuberkulosbehandling under de senaste 3 åren; om de har positiv CSF Gram eller India bläckfläck; om de har fått mer än 14 dagars anti-tuberkulosläkemedel för den aktuella infektionen; om de var känd eller misstänkt överkänslighet mot eller oacceptabla biverkningar från något oralt förstahandsläkemedel mot tuberkulos; om plasmakreatininkoncentrationen var högre än den övre gränsen för det normala intervallet, om plasmabilirubinkoncentrationen var mer än 2 gånger den övre gränsen för det normala intervallet, eller om plasmaalaninaminotransferasnivån var mer än tre gånger den övre gränsen för normalområdet; om de var känd eller misstänkt graviditet; om de var kända eller misstänkta isoniazid- och/eller rifampinresistenta; om de var bristande samtycke; om de var någon deltagare för vilken utredarna bedömer att denna studie inte är lämplig.

Deltagare kommer att rekryteras från fyra platser i Kina, inklusive Beijing Chest Hospital som är anslutet till Capital Medical University, Zunyi Medical College anslutna Hospital, Jiangxi Provincial Chest Hospital och Jiamusi Infectious Disease Hospital. Alla sjukhus tjänar det lokala samhället och fungerar som tertiära remisscenter för patienter med svår tuberkulos eller infektionssjukdomar i Kina.

Skriftligt informerat samtycke till att delta i studien erhölls från alla patienter. Sedan kommer NAT2-genotypen att karakteriseras genom att använda High-Resolution Melting Kit (Zeesan Company, Xiamen). Deltagare med långsamma eller mellanliggande acetylatorer kommer att administreras med standardkemoterapi (3 månader HRZE följt av 9 månader HRE). För deltagare med snabba acetylatorer, stratifierades patienterna vid studiestart enligt de modifierade kriterierna för British Medical Research Council (MRC-grad), sedan slumpmässigt tilldelade i förhållandet 1:1 för att få antingen standard- eller högdos isoniazidbehandling.

Alla patienter fick antituberkulosbehandling, som bestod av isoniazid (300 mg för standardbehandling och 900 mg för högdosbehandling), rifampin (450 mg för vikt högst 50 kg, 600 mg för vikt över 50 kg), pyrazinamid (1500) mg för vikt högst 50 kg, 1750 mg för vikt mer än 50 kg), etambutol (750 mg för vikt högst 50 kg, 1000 mg för vikt över 50 kg) i 3 månader, följt av isoniazid, rifampin och etambutol i samma doser i ytterligare 9 månader. Alla patienter fick tilläggsbehandling med dexametason under de första 6 till 8 veckorna av behandlingen, enligt rekommendationer från British Infection Society.

338 deltagare med snabbacetylatorer kommer att slumpmässigt placeras i grupp B (standardbehandling) respektive grupp C (hög dos isoniazid). Beräkningen antar en total mortalitet och svår funktionsnedsättning på 50 % mot 70 % i de två armarna, en styrka på 80 % och en dubbelsidig signifikansnivå på 5 %. Randomiseringskvoten är 1:1. Samtidigt rekryterades 338 deltagare med långsamma eller mellanliggande acetylatorer till grupp A (standardbehandling).

Det primära resultatet var död eller allvarlig funktionsnedsättning 12 månader efter inskrivningen. Sekundära utfallsmått var koma-clearance-tid, feber-clearance-tid och skillnad i CSF-laboratorieundersökning (proteinkoncentration, klorid-, glukos- och vita blodkroppar) av cerebrospinalvätska efter 3 månaders behandling.