Optimalisering av antituberkuloseterapi hos voksne med tuberkuløs meningitt

Tuberkuløs meningitt (TBM) er den mest dødelige formen for tuberkulose, som forårsaker død eller alvorlige nevrologiske underskudd hos mer enn halvparten av de rammede til tross for antituberkulosekjemoterapi. Blant de første legemidlene er isoniazid det eneste bakteriedrepende middelet som lett krysser blod-hjerne-barrieren, og oppnår konsentrasjoner i cerebrospinalvæske (CSF) som ligner på serum. Den genetisk polymorfe N-acetyltransferase type 2 (NAT2) er ansvarlig for isoniazidmetabolisme, og individer kan klassifiseres som "raske acetylatorer", "intermediære acetylatorer" eller "langsomme acetylatorer" basert på NAT2 genotyping. Raske acetylatorer ble assosiert med lave konsentrasjoner av isoniazid basert på tidligere studier. Etterforskerne antar at blant raske acetylatorer vil høye doser isoniazid resultere i lavere forekomst av død og uførhet hos pasienter med tuberkuløs meningitt enn forekomstene med standardregimet.

Etterforskerne rekrutterte pasienter mellom 18 og 65 år med nylig diagnostisert TBM. Pasienter kunne ikke delta i studien hvis de har brukt andre andre linje antituberkulosemedisiner; hvis de hadde fått anti-tuberkulosebehandling i løpet av de siste 3 årene; hvis de har positiv CSF Gram eller India blekkflekk; hvis de har mottatt mer enn 14 dager med anti-tuberkulosemedisiner for den aktuelle infeksjonen; hvis de var kjent eller mistenkt overfølsomhet for eller uakseptable bivirkninger fra et oralt førstelinjes antituberkulosemedisin; hvis kreatininkonsentrasjonen i plasma var høyere enn den øvre grensen for normalområdet, hvis plasmabilirubinkonsentrasjonen var mer enn 2 ganger den øvre grensen for normalområdet, eller hvis plasmaalaninaminotransferasenivået var mer enn tre ganger øvre grense for normalområdet; hvis de var kjent eller mistenkt graviditet; hvis de var kjent eller mistenkt isoniazid- og/eller rifampinresistente; hvis de var mangel på samtykke; hvis de var en deltaker som etterforskere mener at denne studien ikke er egnet for.

Deltakere vil bli rekruttert fra fire steder i Kina, inkludert Beijing Chest Hospital tilknyttet Capital Medical University, Zunyi Medical College tilknyttet Hospital, Jiangxi Provincial Chest Hospital og Jiamusi Infectious Disease Hospital. Alle sykehus betjener lokalsamfunnet og fungerer som tertiære henvisningssentre for pasienter med alvorlig tuberkulose eller infeksjonssykdommer i Kina.

Skriftlig informert samtykke til å delta i studien ble innhentet fra alle pasienter. Deretter vil NAT2-genotype bli karakterisert ved å bruke High-Resolution Melting Kit (Zeesan Company, Xiamen). Deltakere med langsomme eller mellomliggende acetylatorer vil bli administrert med standard kjemoterapi (3 måneder HRZE etterfulgt av 9 måneder HRE). For deltakere med raske acetylatorer ble pasientene stratifisert ved studiestart i henhold til de modifiserte British Medical Research Council-kriteriene (MRC-grad), deretter tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 for å motta enten standard- eller høydose isoniazidbehandling.

Alle pasienter fikk antituberkulosebehandling, som besto av isoniazid (300 mg for standardbehandling og 900 mg for høydosebehandling), rifampin (450 mg for vekt ikke mer enn 50 kg, 600 mg for vekt over 50 kg), pyrazinamid (1500 mg for vekt ikke mer enn 50 kg, 1750 mg for vekt over 50 kg), etambutol (750 mg for vekt ikke mer enn 50 kg, 1000 mg for vekt over 50 kg) i 3 måneder, etterfulgt av isoniazid, rifampin og etambutol i samme doser i ytterligere 9 måneder. Alle pasienter fikk tilleggsbehandling med deksametason de første 6 til 8 ukene av behandlingen, som anbefalt av British Infection Society.

338 deltakere med raske acetylatorer vil bli tilfeldig fordelt i henholdsvis gruppe B (standardbehandling) og gruppe C (høydose isoniazid). Beregningen forutsetter en total dødelighet og alvorlig invaliditet på 50 % vs. 70 % i de to armene, en styrke på 80 % og et tosidig signifikansnivå på 5 %. Randomiseringsrasjonen er 1:1. Samtidig ble 338 deltakere med langsomme eller middels acetylatorer rekruttert til gruppe A (standardbehandling).

Det primære utfallet var død eller alvorlig funksjonshemming 12 måneder etter innmelding. Sekundære utfallsmål var koma-clearance-tid, feber-clearance-tid og forskjell i CSF-laboratorieundersøkelse (proteinkonsentrasjon, klorid, glukose og hvite blodlegemer) av cerebrospinalvæske etter 3 måneders behandling.