Optimalizace antituberkulotické terapie u dospělých s tuberkulózní meningitidou

Tuberkulózní meningitida (TBM) je nejsmrtelnější formou tuberkulózy, která i přes antituberkulózní chemoterapii způsobuje smrt nebo závažné neurologické deficity u více než poloviny postižených. Mezi léky první linie je isoniazid jediným baktericidním prostředkem, který snadno prochází hematoencefalickou bariérou a dosahuje koncentrací v mozkomíšním moku (CSF) podobných koncentracím v séru. Geneticky polymorfní N-acetyltransferáza typu 2 (NAT2) je zodpovědná za metabolismus isoniazidu a jednotlivce lze klasifikovat jako „rychlé acetylátory“, „intermediární acetylátory“ nebo „pomalé acetylátory“ na základě genotypizace NAT2. Rychlé acetylátory byly na základě předchozích studií spojeny s nízkými koncentracemi isoniazidu. Výzkumníci předpokládají, že u rychlých acetylátorů by vysoká dávka isoniazidu vedla k nižším úmrtnostem a invaliditě u pacientů s tuberkulózní meningitidou než při standardním režimu.

Vyšetřovatelé rekrutovali pacienty ve věku 18 až 65 let s nově diagnostikovanou TBM. Pacienti se nemohli zúčastnit studie, pokud užívali jakékoli jiné antituberkulotikum druhé linie; jestliže v posledních 3 letech podstoupili antituberkulózní terapii；pokud mají pozitivní likvor Gramovo nebo Indický inkoust; jestliže dostávali více než 14 dní antituberkulotika na současnou infekci; jestliže u nich byla známa přecitlivělost nebo nepřijatelné vedlejší účinky jakéhokoli perorálního antituberkulotika první linie nebo u nich bylo podezření; pokud byla koncentrace kreatininu v plazmě vyšší než horní hranice normálního rozmezí, pokud koncentrace bilirubinu v plazmě byla více než 2krát vyšší než horní hranice normálního rozmezí, nebo pokud hladina alaninaminotransferázy v plazmě byla více než trojnásobek horní hranice normální rozsah; pokud byla známá nebo měla podezření na těhotenství; jestliže byli známí nebo suspektní rezistentní na isoniazid a/nebo rifampin; pokud jim chyběl souhlas; pokud byli jakýmkoliv účastníkem, pro kterého výzkumníci soudí, že tato studie není vhodná.

Účastníci se budou rekrutovat ze čtyř míst v Číně, včetně Pekingské hrudní nemocnice přidružené ke Capital Medical University, přidružené nemocnice Zunyi Medical College, provinční hrudní nemocnice Jiangxi a nemocnice pro infekční onemocnění Jiamusi. Všechny nemocnice slouží místní komunitě a fungují jako terciární referenční centra pro pacienty s těžkou tuberkulózou nebo infekčními chorobami v Číně.

Od všech pacientů byl získán písemný informovaný souhlas s účastí ve studii. Poté bude genotyp NAT2 charakterizován pomocí High-Resolution Melting Kit (Zeesan Company, Xiamen). Účastníkům s pomalými nebo středními acetylátory bude podávána standardní chemoterapie (3 měsíce HRZE a následně 9 měsíců HRE). U účastníků s rychlými acetylátory byli pacienti při vstupu do studie stratifikováni podle modifikovaných kritérií British Medical Research Council (stupeň MRC), poté byli náhodně rozděleni v poměru 1:1 k léčbě buď standardní nebo vysokou dávkou isoniazidu.

Všichni pacienti dostávali antituberkulózní léčbu, která se skládala z isoniazidu (300 mg při standardní léčbě a 900 mg při léčbě vysokými dávkami), rifampinu (450 mg při hmotnosti nepřesahující 50 kg, 600 mg při hmotnosti nad 50 kg), pyrazinamidu (1 500 mg pro hmotnost nepřesahující 50 kg, 1750 mg pro hmotnost nad 50 kg), ethambutol (750 mg pro hmotnost nad 50 kg, 1000 mg pro hmotnost nad 50 kg) po dobu 3 měsíců, poté isoniazid, rifampin a etambutol ve stejných dávkách po dobu dalších 9 měsíců. Všichni pacienti dostávali během prvních 6 až 8 týdnů léčby doplňkovou léčbu dexamethasonem, jak doporučuje British Infection Society.

338 účastníků s rychlými acetylátory bude náhodně rozděleno do skupiny B (standardní léčba) a skupiny C (vysoká dávka isoniazidu). Výpočet předpokládá celkovou mortalitu a těžkou invaliditu 50 % vs. 70 % v obou ramenech, sílu 80 % a hladinu oboustranné významnosti 5 %. Randomizační poměr je 1:1. Ve stejnou dobu bylo 338 účastníků s pomalými nebo středními acetylátory přijato do skupiny A (standardní léčba).

Primárním výsledkem byla smrt nebo těžké postižení 12 měsíců po zařazení. Sekundárními výslednými ukazateli byla doba vymizení z kómatu, doba vymizení horečky a rozdíl laboratorního vyšetření mozkomíšního moku (koncentrace bílkovin, chlorid, glukóza a počet bílých krvinek) mozkomíšního moku po 3 měsících léčby.