Optimisation du traitement antituberculeux chez les adultes atteints de méningite tuberculeuse

La méningite tuberculeuse (TBM) est la forme la plus mortelle de tuberculose, causant la mort ou des déficits neurologiques sévères chez plus de la moitié des personnes atteintes malgré la chimiothérapie antituberculeuse. Parmi les médicaments de première ligne, l'isoniazide est le seul agent bactéricide qui traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, atteignant des concentrations dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) similaires à celles du sérum. La N-acétyltransférase de type 2 (NAT2) génétiquement polymorphe est responsable du métabolisme de l'isoniazide, et les individus peuvent être classés comme « acétyleurs rapides », « acétyleurs intermédiaires » ou « acétyleurs lents » sur la base du génotypage NAT2. Les acétyleurs rapides étaient associés à de faibles concentrations d'isoniazide selon des études antérieures. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que parmi les acétyleurs rapides, l'isoniazide à forte dose entraînerait des taux de mortalité et d'invalidité plus faibles chez les patients atteints de méningite tuberculeuse que les taux avec le régime standard.

Les enquêteurs ont recruté des patients âgés de 18 à 65 ans avec un TBM nouvellement diagnostiqué. Les patients ne pouvaient pas participer à l'essai s'ils avaient utilisé un autre médicament antituberculeux de deuxième intention ; s'ils ont reçu un traitement antituberculeux au cours des 3 dernières années ; s'ils ont une tache de Gram ou d'encre de Chine positive dans le LCR ; s'ils ont reçu plus de 14 jours de médicaments antituberculeux pour l'infection en cours ; s'il s'agissait d'une hypersensibilité connue ou suspectée ou d'effets secondaires inacceptables à tout médicament antituberculeux oral de première intention ; si la concentration plasmatique de créatinine était supérieure à la limite supérieure de la plage normale, si la concentration plasmatique de bilirubine était supérieure à 2 fois la limite supérieure de la plage normale, ou si le taux plasmatique d'alanine aminotransférase était supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage normale ; s'il s'agissait d'une grossesse connue ou suspectée ; s'ils étaient connus ou suspectés d'être résistants à l'isoniazide et/ou à la rifampicine ; s'ils n'étaient pas consentants； s'il s'agissait d'un participant pour lequel les enquêteurs jugent que cette étude n'est pas appropriée.

Les participants seront recrutés dans quatre sites en Chine, dont l'hôpital thoracique de Beijing affilié à l'Université médicale de la capitale, l'hôpital affilié au Collège médical de Zunyi, l'hôpital thoracique provincial du Jiangxi et l'hôpital des maladies infectieuses de Jiamusi. Tous les hôpitaux desservent la communauté locale et agissent en tant que centres de référence tertiaires pour les patients atteints de tuberculose grave ou de maladies infectieuses en Chine.

Un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude a été obtenu de tous les patients. Ensuite, le génotype NAT2 sera caractérisé en utilisant le kit de fusion haute résolution (Zeesan Company, Xiamen). Les participants avec des acétyleurs lents ou intermédiaires recevront une chimiothérapie standard (3 mois HRZE suivi de 9 mois HRE). Pour les participants avec des acétyleurs rapides, les patients ont été stratifiés à l'entrée dans l'étude selon les critères modifiés du British Medical Research Council (grade MRC), puis répartis au hasard dans un rapport 1: 1 pour recevoir un traitement à l'isoniazide standard ou à forte dose.

Tous les patients ont reçu un traitement antituberculeux composé d'isoniazide (300 mg pour le traitement standard et 900 mg pour le traitement à forte dose), de rifampicine (450 mg pour un poids inférieur à 50 kg, 600 mg pour un poids supérieur à 50 kg), de pyrazinamide (1500 mg pour un poids inférieur à 50 kg, 1750 mg pour un poids supérieur à 50 kg), éthambutol (750 mg pour un poids inférieur à 50 kg, 1000 mg pour un poids supérieur à 50 kg) pendant 3 mois, suivi par l'isoniazide, la rifampicine et éthambutol aux mêmes doses pendant 9 mois supplémentaires. Tous les patients ont reçu un traitement d'appoint avec de la dexaméthasone pendant les 6 à 8 premières semaines de traitement, comme le recommande la British Infection Society.

338 participants avec des acétyleurs rapides seront assignés au hasard au groupe B (traitement standard) et au groupe C (isoniazide à forte dose), respectivement. Le calcul suppose une mortalité globale et une invalidité grave de 50 % contre 70 % dans les deux bras, une puissance de 80 % et un seuil de signification bilatéral de 5 %. Le rapport de randomisation est de 1:1. Parallèlement, 338 participants ayant des acétyleurs lents ou intermédiaires ont été recrutés dans le groupe A (traitement standard).

Le critère de jugement principal était le décès ou une invalidité grave 12 mois après l'inscription. Les critères de jugement secondaires étaient le temps de disparition du coma, le temps de disparition de la fièvre et la différence d'examen de laboratoire du LCR (concentration de protéines, chlorure, glucose et nombre de globules blancs) du liquide céphalo-rachidien après 3 mois de traitement.