Optimización de la terapia antituberculosa en adultos con meningitis tuberculosa

La meningitis tuberculosa (TBM) es la forma más letal de tuberculosis y provoca la muerte o graves déficits neurológicos en más de la mitad de los afectados a pesar de la quimioterapia antituberculosa. Entre los fármacos de primera línea, la isoniazida es el único agente bactericida que atravesó fácilmente la barrera hematoencefálica, alcanzando concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) similares a las del suero. La N-acetiltransferasa tipo 2 genéticamente polimórfica (NAT2) es responsable del metabolismo de la isoniazida, y los individuos pueden clasificarse como "acetiladores rápidos", "acetiladores intermedios" o "acetiladores lentos" según el genotipado de NAT2. Los acetiladores rápidos se asociaron con bajas concentraciones de isoniazida según estudios previos. Los investigadores plantean la hipótesis de que, entre los acetiladores rápidos, las dosis altas de isoniazida darían como resultado tasas más bajas de muerte y discapacidad en pacientes con meningitis tuberculosa que las tasas con el régimen estándar.

Los investigadores reclutaron pacientes entre las edades de 18 y 65 años con TBM recién diagnosticada. Los pacientes no podían participar en el ensayo si habían estado usando cualquier otro fármaco antituberculoso de segunda línea; si han recibido terapia antituberculosa en los últimos 3 años； si tienen Gram de LCR positivo o tinción de tinta china; si han recibido más de 14 días de medicamentos antituberculosos para la infección actual; si tenían hipersensibilidad conocida o sospechada o efectos secundarios inaceptables de cualquier medicamento antituberculoso oral de primera línea; si la concentración de creatinina en plasma fue superior al límite superior del rango normal, si la concentración de bilirrubina en plasma fue más de 2 veces el límite superior del rango normal, o si el nivel de alanina aminotransferasa en plasma fue más de tres veces el límite superior de el rango normal; si se supiera o sospechara embarazo; si se sabía o se sospechaba que eran resistentes a la isoniazida y/o a la rifampicina; si carecieran de consentimiento； si fueran cualquier participante para quien los investigadores juzguen que este estudio no es apropiado.

Los participantes serán reclutados de cuatro sitios en China, incluido el Beijing Chest Hospital afiliado a la Capital Medical University, el hospital afiliado al Zunyi Medical College, el Jiangxi Provincial Chest Hospital y el Jiamusi Infectious Disease Hospital. Todos los hospitales atienden a la comunidad local y actúan como centros de referencia terciarios para pacientes con tuberculosis grave o enfermedades infecciosas en China.

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio de todos los pacientes. Luego, el genotipo NAT2 se caracterizará mediante el uso del kit de fusión de alta resolución (Zeesan Company, Xiamen). A los participantes con acetiladores lentos o intermedios se les administrará quimioterapia estándar (3 meses HRZE seguidos de 9 meses HRE). Para los participantes con acetiladores rápidos, los pacientes se estratificaron al ingresar al estudio de acuerdo con los criterios modificados del Consejo Británico de Investigación Médica (grado MRC), luego se asignaron al azar en una proporción de 1: 1 para recibir tratamiento estándar o de dosis alta de isoniazida.

Todos los pacientes recibieron tratamiento antituberculoso, que consistió en isoniazida (300 mg para tratamiento estándar y 900 mg para tratamiento de dosis alta), rifampicina (450 mg para peso no mayor a 50 kg, 600 mg para peso mayor a 50 kg), pirazinamida (1500 mg mg para un peso no superior a 50 kg, 1750 mg para un peso superior a 50 kg), etambutol (750 mg para un peso inferior a 50 kg, 1000 mg para un peso superior a 50 kg) durante 3 meses, seguido de isoniazida, rifampicina y etambutol a las mismas dosis durante 9 meses más. Todos los pacientes recibieron tratamiento adyuvante con dexametasona durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento, según lo recomendado por la Sociedad Británica de Infecciones.

338 participantes con acetiladores rápidos serán asignados aleatoriamente al grupo B (tratamiento estándar) y al grupo C (dosis alta de isoniazida), respectivamente. El cálculo supone una mortalidad global y una discapacidad grave del 50 % frente al 70 % en los dos brazos, una potencia del 80 % y un nivel de significación bilateral del 5 %. La proporción de aleatorización es 1:1. Al mismo tiempo, 338 participantes con acetiladores lentos o intermedios fueron reclutados para el grupo A (tratamiento estándar).

El resultado primario fue la muerte o discapacidad grave 12 meses después de la inscripción. Las medidas de resultado secundarias fueron el tiempo de desaparición del coma, el tiempo de desaparición de la fiebre y la diferencia del examen de laboratorio del LCR (concentración de proteínas, cloruro, glucosa y recuento de glóbulos blancos) del líquido cefalorraquídeo después de 3 meses de tratamiento.