Оптимизация противотуберкулезной терапии у взрослых с туберкулезным менингитом

Туберкулезный менингит (ТБМ) является наиболее летальной формой туберкулеза, вызывающей смерть или тяжелый неврологический дефицит более чем у половины больных, несмотря на противотуберкулезную химиотерапию. Среди препаратов первой линии изониазид является единственным бактерицидным агентом, который легко проникает через гематоэнцефалический барьер, достигая концентраций в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), близких к таковым в сыворотке крови. Генетически полиморфная N-ацетилтрансфераза типа 2 (NAT2) отвечает за метаболизм изониазида, и людей можно классифицировать как «быстрых ацетиляторов», «промежуточных ацетиляторов» или «медленных ацетиляторов» на основе генотипирования NAT2. Основываясь на предыдущих исследованиях, быстрые ацетиляторы были связаны с низкими концентрациями изониазида. Исследователи предполагают, что среди быстродействующих ацетиляторов высокая доза изониазида приведет к более низким показателям смертности и инвалидности у пациентов с туберкулезным менингитом, чем показатели при стандартной схеме.

Исследователи набрали пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с впервые диагностированным ТБМ. Пациенты не могли участвовать в исследовании, если они принимали какой-либо другой противотуберкулезный препарат второго ряда; если они получали противотуберкулезную терапию в течение последних 3 лет；если у них есть положительный результат окрашивания ликвора по Граму или тушью; если они более 14 дней получали противотуберкулезные препараты по поводу текущей инфекции; если у них была известна или подозревалась повышенная чувствительность или неприемлемые побочные эффекты от любого перорального противотуберкулезного препарата первого ряда; если концентрация креатинина в плазме превышала верхнюю границу нормы, если концентрация билирубина в плазме превышала верхнюю границу нормы более чем в 2 раза или если уровень аланинаминотрансферазы в плазме превышал верхнюю границу более чем в три раза нормальный диапазон; если была известна или подозревалась беременность; если они были известны или подозревались в резистентности к изониазиду и/или рифампину; если у них не было согласия; если они были любым участником, для которого исследователи считают, что это исследование не предназначено.

Участники будут набраны из четырех мест в Китае, включая Пекинскую торакальную больницу, входящую в состав Столичного медицинского университета, Больницу, входящую в состав Медицинского колледжа Цзуньи, провинциальную грудную больницу Цзянси и инфекционную больницу Цзямусы. Все больницы обслуживают местное население и действуют как специализированные центры для пациентов с тяжелым туберкулезом или инфекционными заболеваниями в Китае.

От всех пациентов получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Затем генотип NAT2 будет охарактеризован с использованием набора для плавления высокого разрешения (Zeesan Company, Xiamen). Участникам с медленными или промежуточными ацетиляторами будет назначена стандартная химиотерапия (3 месяца HRZE, затем 9 месяцев HRE). Для участников с быстрым ацетилированием пациенты были стратифицированы при включении в исследование в соответствии с модифицированными критериями Британского совета медицинских исследований (уровень MRC), а затем случайным образом распределены в соотношении 1: 1 для получения стандартной или высокой дозы изониазида.

Все больные получали противотуберкулезное лечение, которое состояло из изониазида (300 мг при стандартном лечении и 900 мг при лечении высокими дозами), рифампина (450 мг при массе тела не более 50 кг, 600 мг при массе тела более 50 кг), пиразинамида (1500 мг). мг при массе не более 50 кг, 1750 мг при массе более 50 кг), этамбутол (750 мг при массе не более 50 кг, 1000 мг при массе более 50 кг) в течение 3 мес, затем изониазид, рифампин и этамбутол в тех же дозах в течение дополнительных 9 месяцев. Все пациенты получали дополнительное лечение дексаметазоном в течение первых 6–8 недель лечения в соответствии с рекомендациями Британского инфекционного общества.

338 участников с быстрым ацетилированием будут случайным образом распределены в группу B (стандартное лечение) и группу C (высокая доза изониазида) соответственно. Расчет предполагает общую смертность и тяжелую инвалидность 50 % против 70 % в двух группах, мощность 80 % и двусторонний уровень значимости 5 %. Соотношение рандомизации 1:1. В то же время 338 участников с медленными или промежуточными ацетиляторами были набраны в группу А (стандартное лечение).

Первичным исходом была смерть или тяжелая инвалидность через 12 месяцев после включения в исследование. Вторичными показателями исхода были время исчезновения комы, время исчезновения лихорадки и разница результатов лабораторного исследования спинномозговой жидкости (концентрация белка, хлоридов, глюкозы и лейкоцитов) спинномозговой жидкости после 3 месяцев лечения.