Hydroksiklorokiini (HCQ) geneettisestä viasta kärsivässä lapsessa

Lapset Interstitiaalinen keuhkosairaus (child) on heterogeeninen ryhmä harvinaisia ​​hengityselinsairauksia, joiden etiologia on tunnettu ja tuntematon ja jotka ovat enimmäkseen kroonisia ja joihin liittyy korkea sairastuvuus ja kuolleisuus. ILD:lle on tunnusomaista tulehdukselliset ja fibroottiset muutokset keuhkojen parenkyymarakenteessa, jotka tyypillisesti johtavat diffuuseihin infiltraatteihin keuhkojen kuvantamisessa, ja epänormaaleja keuhkojen toimintakokeita, joissa on todisteita rajoittavasta ventilaatiovauriosta ja/tai heikentyneestä kaasunvaihdosta.

Geneettiset tekijät ovat tärkeitä tekijöitä lapselle. Geneettisiä variaatioita on kuvattu pääasiassa geeneissä, jotka koodaavat (tai ovat vuorovaikutuksessa) surfaktanttiproteiineja (SP): SP-C (SFTPC) ja ATP:tä sitova kasettiperhe A-jäsen 3 (ABCA3) (ABCA3), ja harvemmin geenit, jotka koodaavat NKX homeobox 2 (NKX2)-1 (NKX2-1), SP-B (SFTPB), SP-A (SFTPA) ja muita geenejä.

Toistaiseksi tällaisten lasten terapeuttiset hoidot ovat edelleen rajallisia ja perustuvat pääasiassa kortikosteroidien käyttöön, mutta niiden teho vaihtelee suuresti. Vaihtoehtoisen lähestymistavan hoitoon kuvasi alun perin Tooley, joka raportoi hyvän vasteen klorokiinihoitoon tytöllä, jolla on ILD, ja useat tapausraportit ovat osoittaneet positiivisen vasteen hydroksiklorokiinille (HCQ) yksinään tai yhdessä systeemisten steroidien kanssa lapsilla, joilla on ILD.

HCQ:n tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, mutta johtuu luultavasti sen anti-inflammatorisista ominaisuuksista, HCQ:lla on lysosomaalista aktiivisuutta, kuten vähentynyt vesikkelifuusio, vähentynyt eksosytoosi, vähentynyt fagolysosomien ruoansulatusteho ja palautuva "lysosomaalista varastointisairaus". Tämä voi olla mekanismi, jolla HCQ:lla on taipumus auttaa lapsilla, erityisesti tapauksissa, jotka liittyvät pinta-aktiivisen aineen proteiinin puutteeseen. SP-B ja SP-C syntetisoidaan tyypin II alveolaaristen solujen endoplasmisessa retikulumissa (ER) suurina prekursoriproteiineina, proteolyyttiset entsyymit pilkkoutuvat ja kuljetetaan Golgi-laitteen kautta monivesikulaarisiin kappaleisiin, jotka sulautuvat lamellikappaleiden kanssa. SP-C-geenimutaatioihin liittyvässä lapsessa esiintyy proSP-C:n väärinlaskostumista, joka kerääntyy ER- ja Golgi-laitteistoon tyypin II alveolaarisissa soluissa, mikä johtaa soluvaurioon ja apoptoosiin. HCQ-hoito voi häiritä tätä pinta-aktiivisten proteiinien kertymistä keuhkorakkuloihin.

Tutkijat ehdottavat, että tutkitaan HCQ-hoidon tehoa ja turvallisuutta geneettisistä mutaatioista kärsivillä lapsilla sekä sen pitkäaikaisvaikutuksia. Tämän tutkimuksen avulla tutkijat toivovat vahvistavansa HCQ:n hyödyt tämän harvinaisen sairauden hoidossa.