Hydroksychlorochina (HCQ) u dziecka z wadą genetyczną

Dzieci Śródmiąższowa choroba płuc (chILD) to heterogenna grupa rzadkich chorób układu oddechowego o znanej i nieznanej etiologii, które w większości mają charakter przewlekły i wiążą się z dużą chorobowością i śmiertelnością. ILD charakteryzują się zmianami zapalnymi i włóknistymi struktury miąższu płucnego, które zwykle skutkują obecnością rozlanych nacieków w badaniu obrazowym płuc oraz nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych płuc z objawami restrykcyjnej wady wentylacyjnej i/lub upośledzonej wymiany gazowej.

Czynniki genetyczne są ważnymi czynnikami przyczyniającymi się do chILD. Zmienność genetyczną opisano głównie w genach kodujących (lub wchodzących w interakcje) z białkami powierzchniowo czynnymi (SP): SP-C (SFTPC) i A-członek 3 rodziny kaset wiążących ATP (ABCA3) (ABCA3), rzadziej w geny kodujące NKX homeobox 2 (NKX2)-1 (NKX2-1), SP-B (SFTPB), SP-A (SFTPA) i inne geny.

Dotychczasowe postępowanie terapeutyczne w przypadku takiej CHILD pozostaje ograniczone i opiera się głównie na stosowaniu kortykosteroidów, jednak ich skuteczność jest bardzo zróżnicowana. Alternatywne podejście do leczenia zostało pierwotnie opisane przez Tooleya, który zgłosił dobrą odpowiedź na leczenie chlorochiną u dziewczynki z śródmiąższową chorobą płuc, a kilka opisów przypadków wykazało pozytywną odpowiedź na samą hydroksychlorochinę (HCQ) lub w połączeniu ze sterydami ogólnoustrojowymi u dzieci z ILD.

Dokładny mechanizm działania HCQ jest nieznany, ale prawdopodobnie ze względu na jego właściwości przeciwzapalne, HCQ ma aktywność lizosomalną, taką jak zmniejszona fuzja pęcherzyków, zmniejszona egzocytoza, zmniejszona wydajność trawienia fagolizosomów i odwracalna „lizosomalna choroba spichrzeniowa”. Może to być mechanizm, dzięki któremu HCQ pomagają w CHILD, zwłaszcza w przypadkach związanych z niedoborem białka środka powierzchniowo czynnego. SP-B i SP-C są syntetyzowane w retikulum endoplazmatycznym (ER) komórek pęcherzykowych typu II jako duże białka prekursorowe, są rozszczepiane przez enzymy proteolityczne i transportowane przez aparat Golgiego do ciałek wielopęcherzykowych, które łączą się z ciałkami blaszkowatymi. W chILD związanym z mutacjami genu SP-C występuje nieprawidłowe fałdowanie proSP-C, które gromadzi się w ER i aparacie Golgiego w komórkach pęcherzykowych typu II, powodując uszkodzenie komórek i apoptozę. Leczenie HCQ może zakłócać tę akumulację pro-surfaktantowych białek w komórkach pęcherzyków płucnych.

Badacze proponują zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa terapii HCQ u dzieci z CHILD z mutacjami genetycznymi oraz jej długoterminowych skutków. Poprzez to badanie badacze mają nadzieję potwierdzić korzyści płynące z HCQ w leczeniu tej rzadkiej choroby.