Hidroxicloroquina (HCQ) en niños con defectos genéticos

Niños La enfermedad pulmonar intersticial (chILD) es un grupo heterogéneo de trastornos respiratorios raros de etiologías conocidas y desconocidas que en su mayoría son crónicos y se asocian con una alta morbilidad y mortalidad. Las EPI se caracterizan por cambios inflamatorios y fibróticos de la estructura del parénquima pulmonar que típicamente resultan en la presencia de infiltrados difusos en las imágenes pulmonares y pruebas de función pulmonar anormales con evidencia de un defecto ventilatorio restrictivo y/o alteración del intercambio gaseoso.

Los factores genéticos son importantes contribuyentes a chILD. Las variaciones genéticas se han descrito principalmente en genes que codifican (o interactúan con) las proteínas surfactantes (SP): SP-C (SFTPC) y el miembro 3 de la familia de casetes de unión a ATP (ABCA3) (ABCA3), y con menos frecuencia en los genes que codifican la homeobox 2 de NKX (NKX2)-1 (NKX2-1), SP-B (SFTPB), SP-A (SFTPA) y otros genes.

Hasta la fecha, los manejos terapéuticos de este tipo de EPI infantil siguen siendo limitados y se basan principalmente en el uso de corticoides, sin embargo, su eficacia es muy variable. Tooley describió originalmente un enfoque alternativo al tratamiento, quien informó una buena respuesta al tratamiento con cloroquina en una niña con ILD, y varios informes de casos han mostrado una respuesta positiva a la hidroxicloroquina (HCQ) sola o en combinación con esteroides sistémicos de los niños con ILD. ILD.

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la HCQ, pero probablemente se deba a sus propiedades antiinflamatorias, la HCQ tiene actividades lisosomales tales como fusión de vesículas disminuida, exocitosis disminuida, eficiencia digestiva disminuida de los fagolisosomas y "enfermedad de almacenamiento lisosomal" reversible. Este puede ser el mecanismo por el cual HCQ tiende a ayudar en chILD, especialmente en aquellos casos relacionados con la deficiencia de proteína surfactante. SP-B y SP-C se sintetizan en el retículo endoplásmico (RE) de las células alveolares de tipo II como grandes proteínas precursoras, se escinden mediante enzimas proteolíticas y se transportan a través del aparato de Golgi a cuerpos multivesiculares que se fusionan con cuerpos lamelares. En chILD relacionado con mutaciones del gen SP-C, hay un plegamiento incorrecto de proSP-C que se acumula dentro del ER y el aparato de Golgi en las células alveolares de tipo II, lo que provoca lesión celular y apoptosis. El tratamiento con HCQ puede interferir con esta acumulación de proteínas prosurfactantes dentro de las células alveolares.

Los investigadores proponen estudiar la eficacia y seguridad de la terapia con HCQ para niños con chILD que sufren mutaciones genéticas y sus efectos a largo plazo. A través de este estudio, los investigadores esperan confirmar los beneficios de HCQ en el tratamiento de esta rara enfermedad.