Гидроксихлорохин (HCQ) при детях с генетическим дефектом

Дети Интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ) представляет собой гетерогенную группу редких респираторных заболеваний известной и неизвестной этиологии, которые в основном имеют хронический характер и связаны с высокой заболеваемостью и смертностью. ИЗЛ характеризуются воспалительными и фиброзными изменениями структуры легочной паренхимы, которые обычно приводят к наличию диффузных инфильтратов при визуализации легких, а также к отклонениям в функциональных легочных пробах с признаками рестриктивного вентиляционного дефекта и/или нарушения газообмена.

Генетические факторы являются важными факторами, влияющими на развитие детей с ИЗЛ. Генетические вариации в основном описаны в генах, кодирующих (или взаимодействующих) с поверхностно-активными белками (SP): SP-C (SFTPC) и A-член 3 семейства АТФ-связывающих кассет (ABCA3) (ABCA3), и реже в гены, кодирующие NKX гомеобокс 2 (NKX2)-1 (NKX2-1), SP-B (SFTPB), SP-A (SFTPA) и другие гены.

На сегодняшний день терапевтическое лечение таких детей с ИЗЛ остается ограниченным и в основном основано на использовании кортикостероидов, однако их эффективность сильно варьирует. Альтернативный подход к лечению был первоначально описан Тули, который сообщил о хорошем ответе на лечение хлорохином у девочки с ИЗЛ, а в нескольких отчетах о случаях был показан положительный ответ на гидроксихлорохин (HCQ) отдельно или в комбинации с системными стероидами у детей с ИЗЛ. ИЛД.

Точный механизм действия HCQ неизвестен, но, вероятно, это связано с его противовоспалительными свойствами. HCQ обладает лизосомальной активностью, такой как уменьшение слияния пузырьков, уменьшение экзоцитоза, снижение пищеварительной эффективности фаголизосом и обратимая «лизосомная болезнь накопления». Это может быть механизмом, с помощью которого HCQ помогает при chILD, особенно в случаях, связанных с дефицитом белка сурфактанта. SP-B и SP-C синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) клеток альвеолярного типа II в виде крупных белков-предшественников, расщепляются протеолитическими ферментами и транспортируются через аппарат Гольджи в мультивезикулярные тельца, которые сливаются с ламеллярными тельцами. При chILD, связанном с мутациями гена SP-C, происходит неправильный фолдинг proSP-C, который накапливается в ER и аппарате Гольджи в альвеолярных клетках II типа, что приводит к клеточному повреждению и апоптозу. Лечение HCQ может препятствовать этому накоплению про-сурфактантных белков в альвеолярных клетках.

Исследователи предлагают изучить эффективность и безопасность терапии HCQ у детей с врожденными ИЗЛ, страдающими генетическими мутациями, и ее отдаленные эффекты. С помощью этого исследования исследователи надеются подтвердить преимущества HCQ при лечении этого редкого заболевания.