Hidroxicloroquina (HCQ) em chILD de Defeito Genético

Crianças A doença pulmonar intersticial (cILD) é um grupo heterogêneo de doenças respiratórias raras de etiologias conhecidas e desconhecidas, que são em sua maioria crônicas e associadas a alta morbidade e mortalidade. As DPI são caracterizadas por alterações inflamatórias e fibróticas da estrutura do parênquima pulmonar que normalmente resultam na presença de infiltrados difusos nas imagens pulmonares e testes de função pulmonar anormais com evidência de defeito ventilatório restritivo e/ou troca gasosa prejudicada.

Fatores genéticos são importantes contribuintes para chILD. Variações genéticas foram descritas principalmente em genes que codificam (ou interagem com) as proteínas surfactantes (SP): SP-C (SFTPC) e o cassete de ligação ao ATP da família A-member 3 (ABCA3) (ABCA3), e menos frequentemente em os genes que codificam NKX homeobox 2 (NKX2)-1 (NKX2-1), SP-B (SFTPB), SP-A (SFTPA) e outros genes.

Até o momento, as condutas terapêuticas dessas crianças permanecem limitadas e baseiam-se principalmente no uso de corticosteróides, porém sua eficácia é altamente variável. Uma abordagem alternativa ao tratamento foi originalmente descrita por Tooley, que relatou uma boa resposta ao tratamento com cloroquina em uma menina com DPI, e vários relatos de casos mostraram uma resposta positiva à hidroxicloroquina (HCQ) sozinha ou em combinação com esteróides sistêmicos das crianças com DPI.

O mecanismo exato de ação da HCQ é desconhecido, mas provavelmente devido às suas propriedades anti-inflamatórias, a HCQ tem atividades lisossômicas, como diminuição da fusão de vesículas, diminuição da exocitose, diminuição da eficiência digestiva dos fagolisossomos e "doença de armazenamento lisossômico" reversível. Este pode ser o mecanismo pelo qual as HCQ tendem a ajudar na chILD, especialmente naqueles casos relacionados à deficiência de proteína surfactante. SP-B e SP-C são sintetizadas no retículo endoplasmático (ER) de células alveolares tipo II como grandes proteínas precursoras, são clivadas por enzimas proteolíticas e transportadas através do aparelho de Golgi para corpos multivesiculares que se fundem com corpos lamelares. Na chILD relacionada a mutações no gene SP-C, há um desdobramento incorreto da proSP-C que se acumula no RE e no aparelho de Golgi nas células alveolares tipo II, resultando em lesão celular e apoptose. O tratamento com HCQ pode interferir com esse acúmulo de proteínas pró-surfactantes dentro das células alveolares.

Os investigadores propõem-se estudar a eficácia e segurança da terapia com HCQ para crianças com chILD com mutações genéticas e os seus efeitos a longo prazo. Através deste estudo, os investigadores esperam confirmar os benefícios da HCQ no tratamento desta doença rara.