Hydroxychloroquin (HCQ) bij kinderen met genetisch defect

Kinderen Interstitiële longziekte (chILD) is een heterogene groep van zeldzame aandoeningen van de luchtwegen met bekende en onbekende etiologieën, die meestal chronisch zijn en gepaard gaan met hoge morbiditeit en mortaliteit. ILD wordt gekenmerkt door inflammatoire en fibrotische veranderingen van de structuur van het longparenchym die typisch resulteren in de aanwezigheid van diffuse infiltraten op longbeeldvorming, en abnormale longfunctietesten met bewijs van een restrictief ventilatiedefect en/of verminderde gasuitwisseling.

Genetische factoren dragen in belangrijke mate bij aan KIND. Genetische variaties zijn voornamelijk beschreven in genen die coderen voor (of interageren met) de oppervlakteactieve eiwitten (SP): SP-C (SFTPC) en de ATP-bindende cassette-familie A-lid 3 (ABCA3) (ABCA3), en minder vaak in de genen die coderen voor NKX homeobox 2 (NKX2)-1 (NKX2-1), SP-B (SFTPB), SP-A (SFTPA) en andere genen.

Tot op heden blijven de therapeutische behandelingen van dergelijke kinderen beperkt en zijn ze voornamelijk gebaseerd op het gebruik van corticosteroïden, maar hun werkzaamheid is zeer variabel. Een alternatieve behandelingsbenadering werd oorspronkelijk beschreven door Tooley, die een goede respons rapporteerde op behandeling met chloroquine bij een meisje met ILD, en verschillende casusrapporten hebben een positieve respons laten zien op hydroxychloroquine (HCQ) alleen of in combinatie met systemische steroïden van de kinderen met ILD.

Het exacte werkingsmechanisme van HCQ is onbekend, maar is waarschijnlijk te wijten aan de ontstekingsremmende eigenschappen. HCQ heeft lysosomale activiteiten zoals verminderde blaasjesfusie, verminderde exocytose, verminderde spijsverteringsefficiëntie van fagolysosomen en reversibele "lysosomale stapelingsziekte". Dit kan het mechanisme zijn waardoor HCQ de neiging heeft om te helpen bij kinderen, vooral in die gevallen die verband houden met een tekort aan oppervlakteactieve eiwitten. SP-B en SP-C worden gesynthetiseerd in het endoplasmatisch reticulum (ER) van alveolaire type II-cellen als grote voorlopereiwitten, worden gesplitst door proteolytische enzymen en door het Golgi-apparaat getransporteerd naar multivesiculaire lichamen die samensmelten met lamellaire lichamen. In chILD gerelateerd aan SP-C-genmutaties, is er een verkeerde vouwing van proSP-C die zich ophoopt in het ER- en Golgi-apparaat in alveolaire type II-cellen, resulterend in cellulair letsel en apoptose. Behandeling met HCQ kan deze ophoping van pro-surfactant-eiwitten in alveolaire cellen verstoren.

De onderzoekers stellen voor om de werkzaamheid en veiligheid van de therapie met HCQ te bestuderen voor kinderen met kind met genetische mutaties, en de langetermijneffecten ervan. Door middel van deze studie hopen de onderzoekers de voordelen van HCQ bij de behandeling van deze zeldzame ziekte te bevestigen.