Geeniterapiakoe RP-L201:n turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on leukosyyttiadheesion puutos-I
Geeniterapia leukosyyttien adheesiopuutokselle-I (LAD-I): Vaiheen I kliininen tutkimus ITGB2-geeniä koodaavalla lentivirusvektorilla transdusoitujen autologisten hematopoieettisten kantasolujen infuusion turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimus on lasten ei-satunnaistettu avoin vaiheen I kliininen tutkimus. Tämä sisältää turvallisuusarvioinnin ja alustavan hematopoieettisen geeniterapian tehokkuuden arvioinnin, joka koostuu autologisista CD34+-rikastetuista soluista, jotka on transdusoitu ITGB2-geeniä sisältävällä lentivirusvektorilla potilailla, joilla on vaikea leukosyyttiadheesiopuutos-I (LAD-I). Koehenkilöille suoritetaan perifeerisen veren hematopoieettisten kantasolujen (HSC) mobilisointi ja kerääminen granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) ja pleriksaforin tai luuytimen keräämisen kanssa valituissa olosuhteissa.
HSC:t transdusoidaan sitten terapeuttisella vektorilla (Chim.hCD18-LV), tarkoituksena mahdollistaa proviruksen vakaa integraatio kanta- ja kantasolujen genomiin.
Jos kylmäsäilytettyjen CD34+-solujen määrä on vähintään 4 x 10E6 CD34+-solujen kokonaismäärää/kg, koehenkilöt saavat myeloablatiivista hoitoa suonensisäisellä busulfaanilla. Geenimodifioidut CD34+-solut siirretään sitten takaisin kohteelle.
Kun geenimuunneltu kanta- ja progenitorisolut on siirretty, sen odotetaan mahdollistavan hematopoieesin, tuottaen verisoluja, joissa integroitu terapeuttinen geeni (ITGB2) transkriptoidaan ja transloidaan tuottamaan terapeuttista CD18-proteiinia, jolla on ensisijaisesti korkea ekspressio kypsässä myeloidissa. soluja. Leukosyyteillä, jotka ilmentävät toiminnallista CD18:aa, on kyky pysähtyä endoteelin pinnoilla ja ekstravasoitua tartuntakohtiin, mikä mahdollistaa toimivaltaisen antimikrobisen vasteen ja kääntää kliinisen häiriön.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Madrid, Espanja, 28009
- Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (HIUNJ)
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Vahvistettu diagnoosi vakavasta LAD-I:stä, kuten virtaussytometria osoittaa, mikä osoittaa CD18:n ilmentymisen <2 % neutrofiileissä (polymorfonukleaariset neutrofiilit [PMN]). (Potilaat, joilla CD18+ PMN:t ovat > 2 %, katsotaan kelpoisiksi alle 2 %:lla CD11a:ta tai CD11b:tä ilmentävistä PMN:istä ja jos niillä on dokumentoitu ITGB2-mutaatio ja kliininen historia, joka on yhdenmukainen LAD-I:n kanssa (tai tunnettu sukuhistoria).
- Vähintään yksi (1) aikaisempi merkittävä bakteeri- tai sieni-infektio (US National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], v5.0, Grade ≥2). Tätä kriteeriä ei vaadita potilailta, joiden sukuhistoria on dokumentoitu ja jotka täyttävät yllä mainitut kriteerit.
- Ikä ≥ 3 kuukautta.
- Pidetään sopivana ehdokkaana HSC:iden autologiseen siirtoon.
- Pätevän huoltajavanhemman, jolla on oikeuskelpoisuus täyttää eettisen komitean (EY) hyväksymä suostumuslomake, on oltava käytettävissä voidakseen osallistua suostumusprosessiin. (Valmivilta potilailta pyydetään tietoinen suostumus EY:n direktiivin ja paikallisten vaatimusten mukaisesti.)
- Kyky noudattaa koemenettelyjä, mukaan lukien tutkimusterapia ja seuranta-arvioinnit.
Poissulkemiskriteerit:
- Lääketieteellisesti kelvollisen ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) kanssa identtisen luovuttajan sisarussiirteen saatavuus. Potilaita ei välttämättä sisällytetä tähän tutkimukseen vaihtoehtona kliinisesti indikoidulle ja käyttökelpoiselle HLA-sovitetulle sisarusluovuttaja-HSC-siirrolle. Jos HLA-identtinen sisarus tunnistetaan, mutta mobilisoidun ääreisveren tai luuytimen HSC-keräys ei ole mahdollista (esimerkiksi: luovuttaja on kohdussa, on vastasyntynyt, jolta napanuoraverta ei ole kerätty tai hän ei pysty luovuttamaan lääketieteelliset vammat), sisällyttäminen voidaan sallia päätutkijan harkinnan mukaan.
Maksan toimintahäiriö, joka määritellään jommallakummalla:
- Bilirubiini > 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2,5 × ULN
Keuhkojen toimintahäiriö, joka määritellään jommallakummalla:
- Lisähapen tarve edellisten 2 viikon aikana (ei akuuttia infektiota).
- Happisaturaatio (pulssioksimetrialla) <90 %.
- Todisteet aktiivisesta metastaattisesta tai lokoregionaalisesti edenneestä pahanlaatuisuudesta (mukaan lukien hematologinen pahanlaatuisuus), jonka eloonjäämisajan odotetaan olevan alle 3 vuotta.
- Vakavat infektiot, joihin liittyy pysyviä verenkierron patogeenejä tutkimukseen tullessa. (Potilaat, joilla on aktiivisia infektioita [esim. korjaamattomat haavaiset leesiot, iho- tai suun infektiot], ovat sallittuja niin kauan kuin asianmukaista antibioottihoitoa on annettu (tai annetaan).
- Mikä tahansa lääketieteellinen tai muu vasta-aihe sekä leukofereesille että luuytimen keräystoimenpiteelle, jonka hoitava tutkija määrittää.
- Mikä tahansa lääketieteellinen tai muu vasta-aihe hoitavan hoidon antamiselle, jonka hoitava tutkija määrittää.
- Merkittävät sairaudet, mukaan lukien dokumentoitu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, huonosti hallittu diabetes, huonosti hallittu verenpainetauti, huonosti hallittu sydämen rytmihäiriö tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; tai valtimotromboemboliset tapahtumat (mukaan lukien aivohalvaus tai sydäninfarkti) 6 edellisen kuukauden aikana.
- Mikä tahansa lääketieteellinen tai psyykkinen sairaus, joka päätutkijan näkemyksen mukaan tekee potilaan kelpaamattomaksi osallistumaan tutkimukseen tai johon osallistumisen riski on suurempi kuin hyväksyttävä.
Potilaat, jotka on arvioitu tutkimukseen ja jotka on todettu kelpaamattomiksi, voidaan myöhemmin arvioida ja julistaa kelpoisiksi, jos kriteerit, joiden mukaan heidät katsottiin kelpaamattomiksi, ovat palautuvia (esimerkiksi verenkierron infektio, ohimenevä maksaentsyymien nousu) ja siitä on dokumentoitua ja uskottavaa näyttöä. Päätutkijan mielestä ratkaisu.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: RP-L201
RP-L201 on geeniterapiatuote, joka sisältää autologisia geneettisesti muunnettuja CD34+ hematopoieettisia kantasoluja, jotka on transdusoitu Chim-CD18-WPRE lentivirusvektorilla annettuna yhtenä infuusiona potilaille, joilla on vaikea LAD-I.
|
CD34+-rikastetut hematopoieettiset kantasolut potilailta, joilla oli vaikea LAD-I, transdusoitu ex vivo lentivirusvektorilla, joka kantaa ITGB2-geeniä, Chim-CD18-WPRE.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla oli hoitoon liittyviä haittatapahtumia Yhdysvaltain (Yhdysvallat) National Cancer Instituten (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 mukaan.
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
RP-L201-hoitoon liittyvän turvallisuuden arviointi
|
2 vuotta
|
|
Eloonjääminen RP-L201-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Eloonjäämisen arviointi määritettynä 2-vuotiaana (24 kuukautta) elossa olevien koehenkilöiden osuudella ja vähintään 1 vuoden infuusion jälkeen ilman allogeenistä hematopoieettista kantasolusiirtoa
|
2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Infektioiden ilmaantuvuus RP-L201-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Bakteeri- tai muiden infektioiden esiintyvyyden ja vakavuuden määrittäminen (hematopoieettisen palautumisen jälkeen)
|
2 vuotta
|
|
CD18:n ilmentyminen RP-L201:n infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Niiden koehenkilöiden prosenttiosuuden määrittäminen, joille RP-L201-infuusio johtaa CD18:aa ilmentävien neutrofiilien prosentuaalisen muutoksen vähintään 10 prosenttiin kahdessa vuodessa
|
2 vuotta
|
|
Geneettinen korjaus RP-L201-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Sen määrittäminen, johtaako RP-L201:n infuusio vektorin kopiomäärään/solu vähintään 0,1 perifeerisen veren neutrofiileissä, jotka kantavat terapeuttista Chim.hCD18-LV-provirusta 6 kuukautta infuusion jälkeen
|
6 kuukautta
|
|
Arvio niiden osallistujien lukumäärästä, joilla oli muutos LAD-I:hen liittyvässä neutrofiliassa RP-L201-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
LAD-I:hen liittyvän neutrofilian osittain normaalin tai normaalin muutoksen arviointi
|
2 vuotta
|
|
Arvio niiden osallistujien lukumäärästä, joilla on muutos ihovaurioissa tai periodontaalisissa poikkeavuuksissa RP-L201-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Mahdollisten taustalla olevien ihovaurioiden tai periodontaalisten poikkeavuuksien paranemisen (osittaisen tai täydellisen) arviointi
|
2 vuotta
|
|
Kokonaiseloonjäämisen arviointi RP-L201-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Kokonaiseloonjäämisen arviointi (yli 2 vuoden iästä ja tutkimushoidon jälkeisen ensimmäisen vuoden jälkeen)
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintojen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- RP-L201-0218
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .