Um ensaio de terapia gênica para avaliar a segurança e a eficácia do RP-L201 em indivíduos com deficiência de adesão leucocitária-I
Terapia gênica para deficiência de adesão de leucócitos-I (LAD-I): um ensaio clínico de fase I para avaliar a segurança e a eficácia da infusão de células-tronco hematopoiéticas autólogas transduzidas com um vetor lentiviral que codifica o gene ITGB2.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo é um ensaio clínico de Fase I pediátrico, não randomizado e aberto. Isso incluirá uma avaliação de segurança e avaliação preliminar da eficácia da terapia gênica hematopoiética consistindo em células autólogas enriquecidas em CD34+ transduzidas com um vetor lentiviral carregando o gene ITGB2 em indivíduos com Deficiência de Adesão de Leucócitos-I (LAD-I) grave. Os indivíduos serão submetidos à mobilização e coleta de células-tronco hematopoiéticas (HSCs) do sangue periférico com fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e plerixafor ou colheita de medula óssea em circunstâncias selecionadas.
As HSCs serão então transduzidas com o vetor terapêutico (Chim.hCD18-LV), com a intenção de permitir a integração estável do provírus no genoma das células-tronco e progenitoras.
Se o número de células CD34+ criopreservadas for de pelo menos 4 × 10E6 células CD34+ totais/kg, os indivíduos receberão condicionamento mieloablativo com busulfan intravenoso. As células CD34+ modificadas por genes serão então transplantadas de volta para o sujeito.
Uma vez enxertadas, prevê-se que as células-tronco e progenitoras modificadas por genes permitirão a hematopoiese, gerando células sanguíneas nas quais o gene terapêutico integrado (ITGB2) será transcrito e traduzido para produzir a proteína CD18 terapêutica com alta expressão preferencial em mieloides maduros células. Os leucócitos que expressam um CD18 funcional terão a capacidade de parar nas superfícies endoteliais e extravasar para locais infecciosos, permitindo uma resposta antimicrobiana competente e revertendo o distúrbio clínico.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Madrid, Espanha, 28009
- Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (HIUNJ)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Um diagnóstico confirmado de LAD-I grave, conforme demonstrado por citometria de fluxo, indicando expressão de CD18 em <2% de neutrófilos (neutrófilos polimorfonucleares [PMNs]). (Pacientes nos quais CD18+ PMNs são >2% serão considerados elegíveis com <2% CD11a ou CD11b expressando PMNs e se houver uma mutação ITGB2 documentada e história clínica consistente com LAD-I (ou história familiar conhecida).
- Pelo menos uma (1) infecção bacteriana ou fúngica significativa anterior (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos [CTCAE] do Instituto Nacional do Câncer dos EUA [NCI], v5.0, Grau ≥2). Este critério não é necessário para pacientes com histórico familiar documentado que atendem aos critérios de inclusão acima.
- Idade ≥3 meses.
- Considerado um candidato adequado para transplante autólogo de HSCs.
- Um pai responsável pela custódia com capacidade legal para assinar um formulário de consentimento aprovado pelo Comitê de Ética (CE) deve estar disponível para participar do processo de consentimento. (O consentimento informado será obtido de pacientes capazes, de acordo com a diretiva do CE e com os requisitos locais.)
- Capacidade de cumprir os procedimentos do estudo, incluindo terapia experimental e avaliações de acompanhamento.
Critério de exclusão:
- Disponibilidade de um transplante de doador de antígeno leucocitário humano (HLA) medicamente elegível. Os pacientes não podem ser incluídos neste estudo como uma alternativa a um transplante de HSC de doador compatível com HLA clinicamente indicado e viável. Se um irmão HLA idêntico for identificado, mas a coleta de HSC de sangue periférico mobilizado ou medula óssea não for viável (por exemplo: o doador está no útero, é um recém-nascido de quem o sangue do cordão umbilical não foi coletado ou não pode se submeter ao procedimento de doação devido a deficiências médicas), então a inclusão pode ser permitida a critério do Investigador Principal.
Disfunção hepática definida por:
- Bilirrubina > 1,5 × o limite superior do normal (ULN) ou
- Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 × LSN
Disfunção pulmonar definida por:
- Necessidade de oxigênio suplementar durante as 2 semanas anteriores (na ausência de infecção aguda).
- Saturação de oxigênio (por oximetria de pulso) <90%.
- Evidência de malignidade metastática ativa ou locorregionalmente avançada (incluindo malignidade hematológica) para a qual a sobrevida é inferior a 3 anos.
- Infecções graves com patógenos persistentes da corrente sanguínea no momento da entrada no estudo. (Pacientes com infecções ativas [por exemplo, lesões ulcerativas não resolvidas, infecções cutâneas ou orais] são permitidos desde que a antibioticoterapia apropriada tenha sido [ou esteja sendo] administrada).
- Qualquer contra-indicação médica ou outra para leucoférese e procedimento de colheita de medula óssea, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento.
- Qualquer contraindicação médica ou outra para a administração de terapia de condicionamento, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento.
- Condições médicas significativas, incluindo infecção documentada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), diabetes mal controlada, hipertensão mal controlada, arritmia cardíaca mal controlada ou insuficiência cardíaca congestiva; ou eventos tromboembólicos arteriais (incluindo acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio) nos 6 meses anteriores.
- Qualquer condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do Investigador Principal, torne o paciente inapto para a participação no estudo ou em risco de participação acima do aceitável.
Os pacientes avaliados para o estudo e considerados inelegíveis podem ser posteriormente avaliados e declarados elegíveis se os critérios pelos quais foram considerados inelegíveis forem reversíveis (por exemplo: infecção da corrente sanguínea, aumento transitório das enzimas hepáticas) e houver evidência documentada e plausível de sua resolução na opinião do Investigador Principal.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: RP-L201
RP-L201 é um produto de terapia gênica contendo células-tronco hematopoiéticas CD34+ geneticamente modificadas autólogas transduzidas com o vetor lentiviral Chim-CD18-WPRE administrado como uma infusão única em indivíduos com LAD-I grave
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Células-tronco hematopoiéticas enriquecidas em CD34+ de indivíduos com LAD-I grave transduzidas ex vivo com vetor lentiviral transportando o gene ITGB2, Chim-CD18-WPRE.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo Instituto Nacional do Câncer (NCI) dos Estados Unidos (EUA) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0
Prazo: 2 anos
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Avaliação da segurança associada ao tratamento com RP-L201
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2 anos
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Sobrevivência após infusão de RP-L201
Prazo: 2 anos
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Avaliação da sobrevida determinada pela proporção de indivíduos vivos aos 2 anos de idade (24 meses) e pelo menos 1 ano após a infusão sem transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de infecções após infusão de RP-L201
Prazo: 2 anos
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Determinação da incidência e gravidade de infecções bacterianas ou outras (após a reconstituição hematopoiética)
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2 anos
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Expressão de CD18 após infusão de RP-L201
Prazo: 2 anos
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Determinação da porcentagem de indivíduos nos quais a infusão de RP-L201 resulta em uma alteração na porcentagem de neutrófilos que expressam CD18 para pelo menos 10% em 2 anos
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2 anos
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Correção genética após infusão de RP-L201
Prazo: 6 meses
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Determinação se a infusão de RP-L201 resulta em número de cópias do vetor/célula de pelo menos 0,1 em neutrófilos do sangue periférico portadores do provírus terapêutico Chim.hCD18-LV 6 meses após a infusão
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6 meses
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Avaliação do número de participantes com alteração na neutrofilia associada a LAD-I após infusão de RP-L201
Prazo: 2 anos
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Avaliação da alteração para níveis parcialmente normais ou normais de neutrofilia associada a LAD-I
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2 anos
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Avaliação do número de participantes com alteração nas lesões de pele ou anormalidades periodontais após a infusão de RP-L201
Prazo: 2 anos
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Avaliação da resolução (parcial ou completa) de quaisquer lesões cutâneas subjacentes ou anormalidades periodontais
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2 anos
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Avaliação da sobrevida global após a infusão de RP-L201
Prazo: 2 anos
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Avaliação da sobrevida global (além dos 2 anos de idade e além do ano inicial subsequente à terapia experimental)
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- RP-L201-0218
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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