Denosumabi yhdistettynä enzalutamidiin progressiiviseen metastaattiseen kastraattiresistenttiin eturauhassyöpään ja luumetastaaseihin. (DICE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.
2. Ikä ≥ 18 vuotta ja mies.
3. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.
4. Histologisesti/sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma, ilman neuroendokriinista erilaistumista tai piensolujen histologiaa.
5. Dokumentoitu metastaattinen sairaus, jossa on vähintään yksi luumetastaasi luukuvauksessa ja vahvistettu tarvittaessa TT-kuvauksella tai magneettikuvauksella, jos luututkimusten tulokset ovat epäselviä. Potilaat, joilla on tai ei ole sisäelimiä/imusolmukkeita (dokumentoitu RECIST 1.1:llä), ovat sallittuja.

6. Potilailla on oltava dokumentoitu progressiivinen sairaus (PD) joko radiografisilla tai PSA-kriteereillä, kuten alla a) ja b) on määritelty:

   1. Radiografista PD-arviointia varten tarvitaan 2 sarjaa skannauksia, joissa käytetään samaa kuvantamismenetelmää (esim. CT/MRI tai luuskannaus) ja jotka tehdään eri ajankohtina, jotta voidaan dokumentoida radiografinen sairauden eteneminen potilaan viimeisimmän antineoplastisen hoidon aikana tai sen jälkeen, ( Huomautus: 1. luuskannaus voi olla ennen viimeisintä hoitoa, mutta 2. skannauksen tulee osoittaa taudin eteneminen viimeisimmän hoidon aikana tai sen jälkeen).

      Luusairautta sairastavien potilaiden eteneminen arvioidaan eturauhassyöpätyöryhmän (PCWG3) suositusten mukaisesti (liite I): 2 tai useampia uusia vaurioita ilmaantuu luuskannauksessa, jotka tarvittaessa vahvistetaan muilla kuvantamismenetelmillä (kuten TT:lla). skannaus tai MRI), jos luuskannausten tulokset ovat epäselviä).

      Potilailla, joilla on pehmytkudosvaurioita, etenemistä arvioidaan käyttämällä RECIST 1.1 -kriteerejä (katso liite C). Potilailla voi olla mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus RECIST-kriteerien version 1.1 mukaan (katso liite C)

   2. PCWG3:n (Liite I) mukainen PSA:n eteneminen määritellään PSA:n nousuksi, joka on määritetty kahdella erillisellä mittauksella, jotka on otettu vähintään 1 viikon välein ja jotka kolmas vahvistaa. Jos kolmas mittaus ei ole suurempi kuin toinen mittaus, on suoritettava neljäs mittaus, jonka on oltava suurempi kuin toinen mittaus, jotta potilas olisi kelvollinen tutkimukseen. Lisäksi on määritettävä vahvistava PSA-mittaus (eli kolmas tai tarvittaessa neljäs PSA-mittaus). Jos potilas on aiemmin saanut antiandrogeenihoitoa (esim. bikalutamidi), PSA:n etenemisen on oltava ilmeistä ja dokumentoitu antiandrogeenihoidon lopettamisen jälkeen (huomautus: Ensimmäinen PSA-lukema, joka voidaan ottaa taudin etenemisen dokumentoimiseksi potilaan ilmaantuessa, voi olla, kun potilas käyttää Casodexia tai muuta ADT:tä).
7. Aiempi kirurginen kastraatio tai samanaikainen lääkekastraation aineen käyttö (esim. GnRH-analogi) testosteronin kanssa seulonnassa alle 1,73 nmol /l (50 ng/dl).
8. Seulonta PSA ≥ 2 ng/ml.

9. Potilaiden on hyväksyttävä:

   • pidättäytyä yhdynnästä tai
   • jos potilas on sukupuoliyhteydessä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, on käytettävä kondomia ja erittäin tehokasta ehkäisyä (esim. ovulaation estoon liittyvä hormonaalinen ehkäisy, kohdunsisäinen väline (IUD), kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS), molemminpuolinen munanjohtimien tukos tai vasektomia, joka on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta) hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan hoidon jälkeen.
10. Vakaa lääketieteellinen tila, mukaan lukien kroonisten sairauksien akuuttien pahenemisvaiheiden, vakavien infektioiden tai suuren leikkauksen puuttuminen 28 päivää ennen rekisteröintiä.
11. Elinajanodote 12 kuukautta tai enemmän perustuen yleiseen terveyteen ja eturauhassyövän tilaan tutkijan arvioiden mukaan.
12. Pystyy nielemään tutkimuslääkkeen kokonaisena tablettina.

13. Riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta.

    • Hemoglobiini ≥ 10g/dl.
    • Neutrofiilit (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/L).
    • Verihiutaleet ≥ (100 x 109/l).
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl (25,65 μmol/l) Gilbertsin oireyhtymää lukuun ottamatta.
    • Sekä alaniiniaminotransferaasi (ALT (SGPT)) että aspartaattiaminotransferaasi (AST (SGOT) ≤ 3 x ULN maksametastaasin kanssa tai ilman).
    • Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ml/min Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan (Liite D).
    • Seerumikorjattu kalsium normaalialueella ja > 2 mmol/L
14. Suun kautta otettavan prednisonin, oraalisen deksametasonin tai muiden systeemisten kortikosteroidien jatkuva päivittäinen käyttö on sallittua ennen tutkimukseen osallistumista, mutta se on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat eivät saa saada muita tutkimusaineita eturauhassyövän tai muiden sairauksien hoitoon (30 päivän sisällä ennen rekisteröintiä).
2. Potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan sairaus, joka johtaa kyvyttömyyteen ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä, imeytymishäiriö, suonensisäisen ravinnon tarve, aiemmat leikkaukset, jotka vaikuttavat imeytymiseen, hallitsematon tulehduksellinen GI-sairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus).
3. Sinulla on tällä hetkellä aktiivinen maksa- tai sappisairaus (lukuun ottamatta potilaita, joilla on Gilbertin oireyhtymä, oireeton sappikivi tai stabiili krooninen maksasairaus tutkijan arvioiden mukaan).
4. Aiempi hoito orteronelilla, ketokonatsolilla, aminoglutetimidillä, abirateronilla tai enzalutamidilla, denosumabilla tai radium 223:lla.
5. Kaikki antiandrogeenihoito (mukaan lukien bikalutamidi) suljetaan pois 6 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kaikki muut eturauhassyövän hoidot, paitsi GnRH-analogihoito, kuten progesteroni, medroksiprogesteroni, progestiinit (megesteroli) tai 5-alfa-reduktaasin estäjät (esim. finasteridi tai dutasteridi), on lopetettava 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta . Mitään aikaisempia bisfosfonaattien/rangan ligandin estäjiä ei sallita paitsi silloin, kun niitä annetaan luun tiheyden säilyttämiseksi androgeenideprivaatiohoidon yhteydessä.

6. Aiempi kemoterapia eturauhassyövän hoitoon, lukuun ottamatta:

   • neoadjuvantti/adjuvanttihoito osana paikallisen sairauden ensisijaista hoitoa, joka saatiin päätökseen vähintään 2 vuotta ennen seulontaa.
   • Potilaat, jotka saivat aiemmin dosetakselia kastraatioherkän metastaattisen eturauhassyövän hoitoon, joka alkoi 120 päivän ADT-aloituspäivästä, jolloin saatu kokonaisannos ei ylittänyt 450 mg/m2
7. Toisen systeemisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi tai hoito 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai jos sinulla on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja sinulla on merkkejä jäännössairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.
8. Aiempi sydäninfarkti, epästabiili oireinen iskeeminen sydänsairaus/epästabiili angina pectoris, hallitsemattomat jatkuvat rytmihäiriöt asteen >2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versio 5), keuhkoembolia tai mikä tahansa muu sydänsairaus (esim. perikardiaalista effuusiota rajoittavaa kardiomyopatiaa) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaat, joilla on pitkä QT, QTcF > 470 ms tai hallitsematon verenpaine, ei suljeta pois.
9. New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta (katso liite F).
10. Aiempi kohtaus, taustalla oleva aivovaurio, johon liittyy tajunnan menetys, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), aivoverisuonionnettomuus, primaariset aivokasvaimet tai aivometastaasit, aivojen valtimolaskimon epämuodostumat, alkoholismi tai samanaikainen kouristuskynnystä alentavien lääkkeiden käyttö .
11. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, aktiivinen krooninen B- tai C-hepatiitti, henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään, tai mikä tahansa meneillään oleva vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä osallistumista tähän tutkimukseen. Potilaat testataan B- tai C-hepatiitti- tai HIV-infektion varalta seulonnan aikana, jos tutkija katsoo, että heillä on suurempi riski saada näitä infektioita, eikä heitä ole aiemmin testattu tai jos riippumaton eettinen komitea tai laitoksen arviointilautakunta vaatii testausta. .
12. Kielletyt lääkkeet, mukaan lukien lääkkeet, joiden tiedetään alentavan kohtauskynnystä tai pidentävän QT-aikaa, eivät ole sallittuja, katso kohta 7.4.2.
13. Potilaat, joilla on aiemmin ollut ONJ tai leuan osteomyeliitti, aktiivinen hammas- tai leuasairaus, joka vaatii suukirurgiaa, parantumatonta hammas-/suukirurgiaa tai suunniteltua invasiivista hammashoitoa, suljetaan pois hammastutkimuksen vahvistamana.
14. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi.