Denosumab in combinatie met enzalutamide bij progressieve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker en botmetastasen. (DICE)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan studiegerelateerde procedures.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar en man.
3. ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
4. Histologisch/cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat, en zonder neuro-endocriene differentiatie of kleincellige histologie.
5. Gedocumenteerde gemetastaseerde ziekte met minimaal 1 botmetastase op botscan en zo nodig bevestigd door CT-scan of MRI, als resultaten van de botscans dubbelzinnig zijn. Patiënten met of zonder viscerale betrokkenheid / lymfeklieren (gedocumenteerd door RECIST 1.1) zijn toegestaan.

6. Patiënten moeten progressieve ziekte (PD) hebben gedocumenteerd, hetzij door middel van radiografische of PSA-criteria zoals gedefinieerd in a) en b) hieronder:

   1. Voor de radiografische PD-beoordeling zijn 2 sets scans met dezelfde beeldvormende modaliteit (dwz CT/MRI of botscan) en genomen op verschillende tijdstippen vereist om radiografische ziekteprogressie te documenteren tijdens of na de meest recente antineoplastische therapie van de patiënt, ( opmerking: de 1e botscan kan van vóór de meest recente therapie zijn, maar de 2e scan moet ziekteprogressie tijdens of na de meest recente therapie laten zien).

      Voor patiënten met botziekte zal de progressie worden beoordeeld volgens de aanbevelingen van de Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (bijlage I): verschijning van 2 of meer nieuwe laesies op botscan, indien nodig bevestigd door andere beeldvormende modaliteiten (zoals CT scan of MRI), als de resultaten van de botscans onduidelijk zijn).

      Bij patiënten met laesies van de weke delen wordt de progressie beoordeeld aan de hand van de RECIST 1.1-criteria (zie bijlage C). Patiënten kunnen een meetbare of niet-meetbare ziekte hebben volgens RECIST-criteria versie 1.1 (zie bijlage C)

   2. PSA-progressie volgens PCWG3 (bijlage I) wordt gedefinieerd als een toename van PSA, zoals bepaald door 2 afzonderlijke metingen met een tussenpoos van ten minste 1 week en bevestigd door een derde. Als de derde meting niet groter is dan de tweede meting, moet een vierde meting worden uitgevoerd en moet deze groter zijn dan de tweede meting om de patiënt in aanmerking te laten komen voor het onderzoek. Bovendien moet de bevestigende PSA-meting (d.w.z. de derde of, indien van toepassing, vierde PSA-meting) worden gedefinieerd. Als een patiënt eerder antiandrogeentherapie heeft gekregen (bijv. bicalutamide), moet PSA-progressie duidelijk en gedocumenteerd zijn na stopzetting van de antiandrogeentherapie (opmerking: de eerste PSA-meting die wordt uitgevoerd om de ziekteprogressie te documenteren wanneer de patiënt zich presenteert, kan zijn terwijl de patiënt Casodex of een andere ADT gebruikt).
7. Voorafgaande chirurgische castratie of gelijktijdig gebruik van een middel voor medische castratie (bijv. GnRH-analoog) met testosteron bij screening minder dan 1,73 nmol/l (50 ng/dl).
8. Screening PSA ≥ 2 ng/ml.

9. Patiënten moeten akkoord gaan met:

   • zich onthouden van geslachtsgemeenschap of
   • als de patiënt geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden, moeten een condoom en een zeer effectieve anticonceptie worden gebruikt (d.w.z. hormonale anticonceptie geassocieerd met ovulatieremming, intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale tubaire occlusie of een vasectomie die medisch is beoordeeld op het succes van de operatie) tijdens de behandeling en gedurende 5 maanden na de behandeling.
10. Stabiele medische toestand, inclusief de afwezigheid van acute exacerbaties van chronische ziekten, ernstige infecties of grote operaties binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
11. Levensverwachting van 12 maanden of langer op basis van algemene gezondheidstoestand en ziektestatus van prostaatkanker zoals beoordeeld door de onderzoeker.
12. In staat om het onderzoeksgeneesmiddel in zijn geheel door te slikken.

13. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie.

    • Hemoglobine ≥ 10g/dL.
    • Neutrofielen (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/L).
    • Bloedplaatjes ≥ (100 x 109/L).
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl (25,65 μmol/l) met uitzondering van het syndroom van Gilbert.
    • Zowel alanineaminotransferase (ALT (SGPT)) als aspartaataminotransferase (AST (SGOT) ≤ 3 x ULN met of zonder levermetastase.
    • Berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft en Gault (bijlage D).
    • Serum gecorrigeerd Calcium binnen normaal bereik en > 2 mmol/L
14. Continu dagelijks gebruik van orale prednison, orale dexamethason of andere systemische corticosteroïden is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie, maar moet minimaal 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden gestaakt.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten mogen geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen voor de behandeling van prostaatkanker of andere ziekten (binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie).
2. Patiënten met een aandoening van het maagdarmkanaal die leidt tot het onvermogen om orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom, een vereiste voor intraveneuze voeding, eerdere chirurgische procedures die de absorptie beïnvloeden, ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
3. Een actieve lever- of galaandoening hebben (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen of een stabiele chronische leveraandoening volgens de beoordeling van de onderzoeker).
4. Voorafgaande therapie met orteronel, ketoconazol, aminoglutethimide, abirateron of enzalutamide, denosumab of radium 223.
5. Alle antiandrogeentherapie (inclusief bicalutamide) is uitgesloten binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Alle andere therapieën voor prostaatkanker, anders dan GnRH-analoge therapie, zoals progesteron, medroxyprogesteron, progestagenen (megesterol) of 5-alfa-reductaseremmers (bijv. Finasteride of dutasteride), moeten 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet . Eerdere bisfosfonaten/rangligandremmers zijn niet toegestaan, behalve wanneer ze worden toegediend voor behoud van de botdichtheid in combinatie met androgeendeprivatietherapie.

6. Voorafgaande chemotherapie voor prostaatkanker, met uitzondering van:

   • neoadjuvante/adjuvante therapie als onderdeel van de initiële primaire behandeling van lokale ziekte die 2 jaar of langer voorafgaand aan de screening is voltooid.
   • Patiënten die eerder docetaxol kregen voor castratiegevoelige gemetastaseerde prostaatkanker, beginnend met 120 dagen ADT-start waarbij de totale ontvangen dosis niet hoger was dan 450 mg/m2
7. Diagnose van of behandeling van een andere systemische maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
8. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele symptomatische ischemische hartziekte/onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde aanhoudende aritmieën van graad >2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versie 5), longembolie of enige andere hartaandoening (bijv. pericardiale effusie restrictieve cardiomyopathie) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met een lange QT, QTcF >470 ms of ongecontroleerde hypertensie zijn uitgesloten.
9. New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen (zie Bijlage F).
10. Geschiedenis van toevallen, onderliggend hersenletsel met bewustzijnsverlies, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), cerebraal vasculair accident, primaire hersentumoren of hersenmetastasen, arterioveneuze misvormingen van de hersenen, alcoholisme of het gebruik van gelijktijdige medicatie die de aanvalsdrempel kan verlagen .
11. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve chronische hepatitis B of C, levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker, of een aanhoudende ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek mogelijk zou kunnen verstoren. Patiënten zullen tijdens de screening worden getest op hepatitis B- of C- of HIV-infectie als de onderzoeker van mening is dat ze een hoger risico lopen op deze infecties en niet eerder zijn getest, of als testen vereist is door de onafhankelijke ethische commissie of de institutionele beoordelingsraad .
12. Verboden medicijnen, waaronder medicijnen waarvan bekend is dat ze de aanvalsdrempel verlagen of het QT-interval verlengen, zijn niet toegestaan, zie rubriek 7.4.2.
13. Patiënten met een voorgeschiedenis van ONJ of osteomyelitis van de kaak, een actieve tand- of kaakaandoening die een kaakchirurgie vereist, een niet-genezen tandheelkundige/mondchirurgie of een geplande invasieve tandheelkundige ingreep worden uitgesloten, zoals bevestigd door tandheelkundig onderzoek.
14. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie.