Деносумаб в комбинации с энзалутамидом при прогрессирующем метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы и метастазах в кости. (DICE)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, полученное до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
2. Возраст ≥ 18 лет и мужчина.
3. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.
4. Гистологически/цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы без нейроэндокринной дифференцировки или мелкоклеточной гистологии.
5. Задокументированное метастатическое заболевание с по крайней мере 1 метастазом в кости при сканировании костей и подтвержденным, при необходимости, компьютерной томографией или МРТ, если результаты сканирования костей неоднозначны. Допускаются пациенты с поражением внутренних органов/лимфатических узлов или без него (задокументировано RECIST 1.1).

6. У пациентов должно быть подтверждено прогрессирующее заболевание (PD) либо по рентгенологическим критериям, либо по критериям ПСА, как определено в пунктах а) и б) ниже:

   1. Для рентгенографической оценки БП необходимы 2 набора сканирований с использованием одного и того же метода визуализации (т. е. КТ/МРТ или сканирование костей), выполненных в разные моменты времени, чтобы задокументировать рентгенографическое прогрессирование заболевания во время или после последней противоопухолевой терапии пациента ( примечание: 1-е сканирование костей может быть сделано до самой последней терапии, но 2-е сканирование должно показать прогрессирование заболевания во время или после самой последней терапии).

      Для пациентов с заболеванием костей прогрессирование будет оцениваться в соответствии с рекомендациями Рабочей группы по раку простаты (PCWG3) (Приложение I): появление 2 или более новых поражений при сканировании костей, подтвержденных, при необходимости, другими методами визуализации (такими как КТ). сканирование или МРТ), если результаты сканирования костей неоднозначны).

      Для пациентов с поражением мягких тканей прогрессирование будет оцениваться с использованием критериев RECIST 1.1 (см. Приложение C). Пациенты могут иметь измеримое или неизмеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST версии 1.1 (см. Приложение C).

   2. Прогрессирование уровня ПСА в соответствии с PCWG3 (Приложение I) определяется как повышение уровня ПСА, определяемое двумя отдельными измерениями, проведенными с интервалом не менее 1 недели и подтвержденным третьим измерением. Если третье измерение не больше второго измерения, то необходимо провести четвертое измерение, и оно должно быть больше второго измерения, чтобы пациент имел право на участие в исследовании. Кроме того, должно быть определено подтверждающее измерение ПСА (т. е. третье или, если применимо, четвертое измерение ПСА). Если пациент ранее получал антиандрогенную терапию (например, бикалутамид), прогрессирование ПСА должно быть очевидным и задокументировано после прекращения антиандрогенной терапии (примечание: 1-е измерение ПСА, взятое для документирования прогрессирования заболевания, когда пациент поступает, может быть, когда пациент находится на Касодексе или другой антиандрогенной терапии).
7. Предшествующая хирургическая кастрация или одновременное использование агента для медицинской кастрации (например, аналог ГнРГ) с тестостероном при скрининге менее 1,73 нмоль/л (50 нг/дл).
8. Скрининг ПСА ≥ 2 нг/мл.

9. Пациенты должны согласиться на:

   • воздерживаться от половых контактов или
   • если пациент вступает в половую связь с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив и высокоэффективное противозачаточное средство (т. гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции, внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия или вазэктомия, получившая медицинскую оценку хирургического успеха) во время лечения и в течение 5 месяцев после лечения.
10. Стабильное состояние здоровья, в том числе отсутствие обострений хронических заболеваний, серьезных инфекций или серьезных операций в течение 28 дней до регистрации.
11. Ожидаемая продолжительность жизни 12 месяцев или более в зависимости от общего состояния здоровья и статуса заболевания раком предстательной железы по оценке исследователя.
12. Способен проглотить исследуемый препарат в виде целой таблетки.

13. Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функции.

    • Гемоглобин ≥ 10 г/дл.
    • Нейтрофилы (ANC/AGC) ≥ 1500/мм³ (1,5 x 109/л).
    • Тромбоциты ≥ (100 x 109/л).
    • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл (25,65 мкмоль/л), за исключением синдрома Жильбера.
    • И аланинаминотрансфераза (ALT (SGPT)) и аспартатаминотрансфераза (AST (SGOT) ≤ 3 x ULN с метастазами в печень или без них.
    • Расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта (Приложение D).
    • Сывороточный скорректированный кальций в пределах нормы и > 2 ммоль/л
14. Непрерывное ежедневное применение перорального преднизона, перорального дексаметазона или других системных кортикостероидов разрешено до включения в исследование, но должно быть прекращено как минимум за 2 недели до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Пациенты не должны получать какие-либо другие исследуемые препараты для лечения рака предстательной железы или других заболеваний (в течение 30 дней до регистрации).
2. Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, приводящими к невозможности приема пероральных препаратов, синдромом мальабсорбции, необходимостью внутривенного питания, предшествующими хирургическими вмешательствами, влияющими на всасывание, неконтролируемыми воспалительными заболеваниями ЖКТ (например, болезнь Крона, язвенный колит).
3. Имеют текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя).
4. Предшествующая терапия ортеронелом, кетоконазолом, аминоглютетимидом, абиратероном или энзалутамидом, деносумабом или радием 223.
5. Любая антиандрогенная терапия (включая бикалутамид) исключается в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Любые другие методы лечения рака предстательной железы, кроме терапии аналогами ГнРГ, такие как прогестерон, медроксипрогестерон, прогестины (мегестерол) или ингибиторы 5-альфа-редуктазы (например, финастерид или дутастерид), должны быть прекращены за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата. . Никакие предшествующие бисфосфонаты/ингибиторы лиганда Ранка не допускаются, за исключением случаев, когда они назначаются для сохранения плотности костной ткани в сочетании с терапией депривации андрогенов.

6. Предыдущая химиотерапия рака предстательной железы, за исключением:

   • неоадъювантная/адъювантная терапия как часть начального первичного лечения локального заболевания, которое было завершено за 2 года или более до скрининга.
   • Пациенты, ранее получавшие доцетаксол по поводу чувствительного к кастрации метастатического рака предстательной железы, начиная со 120-дневного начала ГТ, когда общая полученная доза не превышала 450 мг/м2.
7. Диагностика или лечение другого системного злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
8. Инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная симптоматическая ишемическая болезнь сердца/нестабильная стенокардия, продолжающиеся неконтролируемые аритмии степени >2 (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 5), легочная эмболия или любое другое сердечное заболевание (например. перикардиальный выпот, рестриктивная кардиомиопатия) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с удлиненным интервалом QT, QTcF > 470 мс или неконтролируемой артериальной гипертензией исключаются.
9. Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (см. Приложение F).
10. Судороги в анамнезе, сопутствующая травма головного мозга с потерей сознания, инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, артериовенозная мальформация головного мозга, алкоголизм или прием сопутствующих препаратов, которые могут снизить судорожный порог .
11. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный хронический гепатит B или C, угрожающее жизни заболевание, не связанное с раком, или любое продолжающееся серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать участию в этом исследовании. Пациенты будут проверены на гепатит B или C или ВИЧ-инфекцию во время скрининга, если исследователь считает, что они подвержены повышенному риску этих инфекций и не проходили ранее тестирование, или если тестирование требуется независимым комитетом по этике или институциональным наблюдательным советом. .
12. Запрещенные лекарства, в том числе препараты, которые, как известно, снижают судорожный порог или удлиняют интервал QT, не допускаются, см. раздел 7.4.2.
13. Пациенты с остеонекрозом челюсти или остеомиелитом челюсти в анамнезе, активным состоянием зубов или челюсти, требующим хирургического вмешательства, незаживающими стоматологическими/оральными хирургическими вмешательствами или любой запланированной инвазивной стоматологической процедурой, исключаются, если это подтверждено стоматологическим обследованием.
14. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы.