Denosumab v kombinaci s enzalutamidem u progresivního metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty a kostních metastáz. (DICE)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií.
2. Věk ≥ 18 let a muž.
3. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
4. Histologicky/cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty a bez neuroendokrinní diferenciace nebo malobuněčné histologie.
5. Zdokumentované metastatické onemocnění s alespoň 1 kostní metastázou na kostním skenu a potvrzené v případě potřeby CT skenem nebo MRI, pokud jsou výsledky kostních skenů nejednoznačné. Pacienti s nebo bez viscerálního postižení / lymfatických uzlin (dokumentováno RECIST 1.1) jsou povoleni.

6. Pacienti musí mít zdokumentované progresivní onemocnění (PD) buď pomocí radiografických nebo PSA kritérií, jak je definováno v a) ab) níže:

   1. Pro radiografické hodnocení PD jsou vyžadovány 2 sady skenů používajících stejnou zobrazovací modalitu (tj. CT/MRI nebo kostní sken) a pořízené v různých časových bodech, aby se dokumentovala radiografická progrese onemocnění během nebo po poslední antineoplastické léčbě pacienta, ( poznámka: 1. sken kostí může být z doby před poslední terapií, ale 2. sken musí ukazovat progresi onemocnění během nebo po poslední terapii).

      U pacientů s onemocněním kostí bude progrese hodnocena podle doporučení Pracovní skupiny pro rakovinu prostaty (PCWG3) (příloha I): objevení se 2 nebo více nových lézí na kostním skenu, potvrzené v případě potřeby jinými zobrazovacími metodami (jako je CT sken nebo MRI), pokud jsou výsledky kostních skenů nejednoznačné).

      U pacientů s lézemi měkkých tkání bude progrese hodnocena pomocí kritérií RECIST 1.1 (viz Příloha C). Pacienti mohou mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle kritérií RECIST verze 1.1 (viz Příloha C)

   2. Progrese PSA podle PCWG3 (Příloha I) je definována jako zvýšení PSA, jak je stanoveno 2 samostatnými měřeními provedenými s odstupem alespoň 1 týdne a potvrzeným třetím. Pokud třetí měření není větší než druhé měření, musí být provedeno čtvrté měření, které musí být větší než druhé měření, aby byl pacient způsobilý pro studii. Dále musí být definováno potvrzující měření PSA (tj. třetí nebo případně čtvrté měření PSA). Pokud pacient dříve podstoupil antiandrogenní terapii (např. bicalutamid), progrese PSA musí být zřejmá a zdokumentovaná po přerušení antiandrogenní terapie (poznámka: První odečet PSA k dokumentaci progrese onemocnění, když se pacient dostaví, může být v době, kdy pacient užívá Casodex nebo jinou ADT).
7. Předchozí chirurgická kastrace nebo současné použití prostředku pro lékařskou kastraci (např. analog GnRH) s testosteronem při screeningu nižším než 1,73 nmol/l (50 ng/dl).
8. Screening PSA ≥ 2 ng/ml.

9. Pacienti musí souhlasit s:

   • zdržet se pohlavního styku nebo
   • pokud má pacient pohlavní styk se ženou ve fertilním věku, musí být použit kondom a vysoce účinná antikoncepce (tj. hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), oboustranná okluze vejcovodů nebo vasektomie, u níž bylo lékařské posouzení chirurgického úspěchu) během léčby a 5 měsíců po léčbě.
10. Stabilní zdravotní stav, včetně nepřítomnosti akutních exacerbací chronických onemocnění, závažných infekcí nebo velkých chirurgických zákroků během 28 dnů před registrací.
11. Očekávaná délka života 12 měsíců nebo více na základě celkového zdravotního stavu a stavu onemocnění rakoviny prostaty podle posouzení zkoušejícího.
12. Schopnost spolknout studovaný lék jako celou tabletu.

13. Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce.

    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl.
    • Neutrofily (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/l).
    • Krevní destičky ≥ (100 x 109/l).
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (25,65 μmol/L) s výjimkou Gilbertsova syndromu.
    • Jak alaninaminotransferáza (ALT (SGPT)), tak aspartátaminotransferáza (AST (SGOT) ≤ 3 x ULN s metastázami v játrech nebo bez nich.
    • Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce (příloha D).
    • Vápník korigovaný sérem v normálním rozmezí a > 2 mmol/l
14. Nepřetržité denní užívání perorálního prednisonu, perorálního dexametazonu nebo jiných systémových kortikosteroidů je povoleno před vstupem do studie, ale musí být přerušeno minimálně 2 týdny před zahájením studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti by neměli dostávat žádné další hodnocené látky pro léčbu rakoviny prostaty nebo jiných onemocnění (během 30 dnů před registrací).
2. Pacienti s onemocněním GI traktu vedoucím k neschopnosti užívat perorální léky, malabsorpčním syndromem, potřebou IV výživy, předchozími chirurgickými zákroky ovlivňujícími absorpci, nekontrolovaným zánětlivým onemocněním GI (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
3. Máte v současnosti aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího).
4. Předchozí léčba orteronelem, ketokonazolem, aminoglutethimidem, abirateronem nebo enzalutamidem, denosumabem nebo radiem 223.
5. Veškerá antiandrogenní terapie (včetně bikalutamidu) je vyloučena během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku. Jakékoli jiné terapie rakoviny prostaty, jiné než terapie analogy GnRH, jako je progesteron, medroxyprogesteron, progestiny (megesterol) nebo inhibitory 5-alfa reduktázy (např. finasterid nebo dutasterid), musí být vysazeny 2 týdny před první dávkou studovaného léku . Nejsou povoleny žádné předchozí inhibitory bisfosfonáty/Rank ligandy, kromě případů, kdy jsou podávány pro zachování kostní denzity ve spojení s androgenní deprivační terapií.

6. Předchozí chemoterapie rakoviny prostaty, s výjimkou:

   • neoadjuvantní/adjuvantní terapie jako součást počáteční primární léčby lokálního onemocnění, která byla dokončena 2 nebo více let před screeningem.
   • Pacienti, kteří dříve dostávali docetaxol pro kastračně senzitivní metastatický karcinom prostaty počínající 120denním zahájením ADT, kde celková přijatá dávka nepřesáhla 450 mg/m2
7. Diagnóza nebo léčba jiné systémové malignity během 2 let před první dávkou studovaného léku nebo dříve diagnostikovaná jiná malignita a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
8. Infarkt myokardu v anamnéze, nestabilní symptomatická ischemická choroba srdeční/nestabilní angina pectoris, nekontrolované pokračující arytmie stupně >2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), verze 5), plicní embolie nebo jakýkoli jiný srdeční stav (např. restriktivní kardiomyopatie perikardiálního výpotku) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku. Pacienti s dlouhým QT, QTcF >470 ms nebo nekontrolovanou hypertenzí jsou vyloučeni.
9. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (viz Příloha F).
10. Záchvat, základní poranění mozku se ztrátou vědomí, mrtvice, tranzitorní ischemická ataka (TIA), cévní mozková příhoda, primární mozkové nádory nebo mozkové metastázy, mozková arteriovenózní malformace, alkoholismus nebo souběžné užívání léků, které mohou snížit práh záchvatů .
11. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní chronická hepatitida B nebo C, život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou nebo jakékoli probíhající vážné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru výzkumníka mohlo potenciálně narušit účast v této studii. Pacienti budou během screeningu testováni na hepatitidu B nebo C nebo infekci HIV, pokud jsou zkoušejícím považováni za osoby s vyšším rizikem těchto infekcí a nebyli dříve testováni, nebo pokud testování vyžaduje nezávislá etická komise nebo institucionální kontrolní komise. .
12. Zakázané léky, včetně léků, o kterých je známo, že snižují práh záchvatů nebo prodlužují QT interval, nejsou povoleny, viz bod 7.4.2.
13. Pacienti s předchozí anamnézou ONJ nebo osteomyelitidy čelisti, aktivním stavem zubů nebo čelistí vyžadujícím chirurgický zákrok v dutině ústní, nezhojeným stomatologickým/ústním chirurgickým zákrokem nebo jakýmkoli plánovaným invazivním stomatologickým zákrokem jsou vyloučeni, což bylo potvrzeno zubním vyšetřením.
14. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy.