Denosumab w skojarzeniu z enzalutamidem w postępującym przerzutowym raku gruczołu krokowego opornym na kastrację i przerzutach do kości. (DICE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed procedurami związanymi z badaniem.
2. Wiek ≥ 18 lat i mężczyzna.
3. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
4. Potwierdzony histologicznie/cytologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego, bez różnicowania neuroendokrynnego lub histologii drobnokomórkowej.
5. Udokumentowana choroba przerzutowa z co najmniej 1 przerzutem do kości w badaniu scyntygraficznym kości i potwierdzona, jeśli to konieczne, tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym, jeśli wyniki scyntygrafii kości są niejednoznaczne. Dopuszcza się pacjentów z lub bez zajęcia narządów trzewnych / węzłów chłonnych (udokumentowanych w RECIST 1.1).

6. Pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję choroby (PD) na podstawie kryteriów radiograficznych lub PSA, jak określono w punktach a) ib) poniżej:

   1. Do oceny radiologicznej PD wymagane są 2 zestawy skanów przy użyciu tej samej metody obrazowania (tj. CT/MRI lub scyntygrafia kości) i wykonane w różnych punktach czasowych, aby udokumentować radiograficzną progresję choroby w trakcie lub po ostatniej terapii przeciwnowotworowej pacjenta ( uwaga: pierwszy skan kości może pochodzić sprzed ostatniej terapii, ale drugi skan musi wykazywać progresję choroby w trakcie lub po ostatniej terapii).

      W przypadku pacjentów z chorobą kości progresja będzie oceniana zgodnie z zaleceniami Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty (PCWG3) (Załącznik I): pojawienie się 2 lub więcej nowych zmian na skanie kości, potwierdzone, jeśli to konieczne, innymi metodami obrazowania (takimi jak CT scyntygrafia lub MRI), jeśli wyniki scyntygrafii kości są niejednoznaczne).

      W przypadku pacjentów ze zmianami w tkankach miękkich postęp zostanie oceniony przy użyciu kryteriów RECIST 1.1 (patrz Załącznik C). Pacjenci mogą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 (patrz Załącznik C)

   2. Progresję PSA zgodnie z PCWG3 (Załącznik I) definiuje się jako wzrost PSA, określony na podstawie 2 oddzielnych pomiarów wykonanych w odstępie co najmniej 1 tygodnia i potwierdzony trzecim. Jeśli trzeci pomiar nie jest większy niż drugi pomiar, należy wykonać czwarty pomiar, który musi być większy niż drugi pomiar, aby pacjent został zakwalifikowany do badania. Ponadto należy określić potwierdzający pomiar PSA (tj. trzeci lub, w stosownych przypadkach, czwarty pomiar PSA). Jeśli pacjent otrzymał wcześniej terapię antyandrogenową (np. bikalutamidu), progresja PSA musi być ewidentna i udokumentowana po przerwaniu terapii antyandrogenowej (uwaga: pierwszy odczyt PSA pobrany w celu udokumentowania progresji choroby, gdy pacjent się zgłasza, może mieć miejsce, gdy pacjent przyjmuje Casodex lub inne ADT).
7. Uprzednia kastracja chirurgiczna lub jednoczesne stosowanie środka do kastracji medycznej (np. analog GnRH) z testosteronem przy badaniu przesiewowym poniżej 1,73 nmol/l (50 ng/dl).
8. Badanie przesiewowe PSA ≥ 2 ng/ml.

9. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na:

   • powstrzymać się od współżycia lub
   • jeśli pacjentka podejmuje stosunek płciowy z kobietą w wieku rozrodczym, należy zastosować prezerwatywę i wysoce skuteczną antykoncepcję (tj. antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów lub wazektomia, która uzyskała medyczną ocenę powodzenia zabiegu) w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu.
10. Stabilny stan zdrowia, w tym brak ostrych zaostrzeń chorób przewlekłych, poważnych infekcji lub poważnych operacji w ciągu 28 dni przed rejestracją.
11. Oczekiwana długość życia 12 miesięcy lub więcej w oparciu o ogólny stan zdrowia i stan raka prostaty według oceny badacza.
12. Możliwość połknięcia badanego leku w postaci całej tabletki.

13. Odpowiednia czynność hematologiczna, wątrobowa i nerkowa.

    • Hemoglobina ≥ 10 g/dl.
    • Neutrofile (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/l).
    • Płytki krwi ≥ (100 x 109/l).
    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 mg/dl (25,65 μmol/l) z wyjątkiem zespołu Gilberta.
    • Zarówno aminotransferaza alaninowa (ALT (SGPT)), jak i aminotransferaza asparaginianowa (AST (SGOT) ≤ 3 x GGN z przerzutami do wątroby lub bez.
    • Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta (Załącznik D).
    • Wapń skorygowany o surowicę w normalnym zakresie i > 2 mmol/l
14. Ciągłe, codzienne stosowanie doustnego prednizonu, doustnego deksametazonu lub innych ogólnoustrojowych kortykosteroidów jest dozwolone przed włączeniem do badania, ale należy je przerwać co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci nie powinni otrzymywać żadnych innych badanych leków w leczeniu raka prostaty lub innych chorób (w ciągu 30 dni przed rejestracją).
2. Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego powodującymi niemożność przyjmowania leków doustnych, zespołem złego wchłaniania, koniecznością żywienia dożylnego, przebytymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie, niekontrolowaną chorobą zapalną przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
3. Mają obecnie czynną chorobę wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza).
4. Wcześniejsza terapia orteronelem, ketokonazolem, aminoglutetymidem, abirateronem lub enzalutamidem, denosumabem lub radem 223.
5. Wszelka terapia antyandrogenowa (w tym bikalutamid) jest wykluczona w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Wszelkie inne terapie raka prostaty, inne niż analogi GnRH, takie jak progesteron, medroksyprogesteron, progestageny (megesterol) lub inhibitory 5-alfa-reduktazy (np. finasteryd lub dutasteryd), należy odstawić na 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku . Niedozwolone jest wcześniejsze stosowanie bisfosfonianów/inhibitorów ligandów Rank, z wyjątkiem przypadków podawania w celu zachowania gęstości kości w połączeniu z terapią pozbawiającą androgenów.

6. Wcześniejsza chemioterapia raka prostaty, z wyjątkiem:

   • leczenie neoadiuwantowe/adiuwantowe w ramach wstępnego leczenia pierwotnego choroby miejscowej, które zostało zakończone co najmniej 2 lata przed badaniem przesiewowym.
   • Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej docetaksol z powodu wrażliwego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, począwszy od 120 dnia rozpoczęcia ADT, gdzie całkowita otrzymana dawka nie przekraczała 450 mg/m2 pc.
7. Rozpoznanie lub leczenie innego ogólnoustrojowego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wcześniej zdiagnozowany inny nowotwór złośliwy i jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
8. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna objawowa choroba niedokrwienna serca/niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane trwające arytmie stopnia >2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 5), ​​zatorowość płucna lub jakakolwiek inna choroba serca (np. kardiomiopatia restrykcyjna wysięku osierdziowego) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z długim odstępem QT, QTcF >470ms lub niekontrolowanym nadciśnieniem są wykluczeni.
9. Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (patrz Załącznik F).
10. Napad drgawkowy w wywiadzie, współistniejący uraz mózgu z utratą przytomności, udar, przemijający atak niedokrwienny (TIA), incydent naczyniowo-mózgowy, pierwotny guz mózgu lub przerzuty do mózgu, malformacja tętniczo-żylna mózgu, alkoholizm lub jednoczesne stosowanie leków, które mogą obniżać próg drgawkowy .
11. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), aktywne przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem lub jakakolwiek trwająca poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która w opinii badacza mogłaby potencjalnie zakłócić udział w tym badaniu. Pacjenci zostaną przebadani pod kątem zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub HIV podczas badań przesiewowych, jeśli badacz uzna, że ​​są bardziej narażeni na te zakażenia i nie byli wcześniej badani, lub jeśli badania są wymagane przez niezależną komisję etyczną lub instytucyjną komisję rewizyjną .
12. Zakazane leki, w tym leki, o których wiadomo, że obniżają próg drgawkowy lub wydłużają odstęp QT, są niedozwolone, patrz punkt 7.4.2.
13. Pacjenci z ONJ lub zapaleniem szpiku szczęki w wywiadzie, czynną chorobą zębów lub szczęki wymagającą operacji w jamie ustnej, niewygojonym zabiegiem dentystycznym/ustnym lub jakimkolwiek planowanym inwazyjnym zabiegiem dentystycznym są wykluczeni, co zostało potwierdzone badaniem dentystycznym.
14. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy.