Dénosumab en association avec l'enzalutamide dans le cancer de la prostate métastatique progressif résistant à la castration et les métastases osseuses. (DICE)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure liée à l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans et homme.
3. Statut de performance ECOG ≤ 2.
4. Adénocarcinome de la prostate histologiquement/cytologiquement confirmé, et sans différenciation neuroendocrinienne ou histologie à petites cellules.
5. Maladie métastatique documentée avec au moins 1 métastase osseuse à la scintigraphie osseuse et confirmée, si nécessaire, par scanner ou IRM, si les résultats des scintigraphies osseuses sont ambigus. Les patients avec ou sans atteinte viscérale / ganglions lymphatiques (documentés par RECIST 1.1) sont autorisés.

6. Les patients doivent avoir documenté une maladie progressive (MP) soit par des critères radiographiques ou PSA tels que définis en a) et b) ci-dessous :

   1. Pour l'évaluation radiographique de la DP, 2 séries d'examens utilisant la même modalité d'imagerie (c.-à-d. CT/IRM ou scintigraphie osseuse) et prises à des moments distincts sont nécessaires pour documenter la progression radiographique de la maladie pendant ou après le traitement antinéoplasique le plus récent du patient, ( remarque : la 1ère scintigraphie osseuse peut être antérieure à la thérapie la plus récente, mais la 2e scintigraphie doit montrer la progression de la maladie pendant ou après la thérapie la plus récente).

      Pour les patients atteints de maladie osseuse, la progression sera évaluée selon les recommandations du groupe de travail sur le cancer de la prostate (PCWG3) (annexe I) : apparition de 2 nouvelles lésions ou plus à la scintigraphie osseuse, confirmée, si nécessaire, par d'autres modalités d'imagerie (comme la TDM scanner ou IRM), si les résultats des scintigraphies osseuses sont ambigus).

      Pour les patients présentant des lésions des tissus mous, la progression sera évaluée à l'aide des critères RECIST 1.1 (voir l'annexe C). Les patients peuvent avoir une maladie mesurable ou non mesurable selon les critères RECIST version 1.1 (voir annexe C)

   2. La progression du PSA selon le PCWG3 (Annexe I) est définie comme une augmentation du PSA, déterminée par 2 mesures distinctes prises à au moins 1 semaine d'intervalle et confirmées par une troisième. Si la troisième mesure n'est pas supérieure à la deuxième mesure, alors une quatrième mesure doit être prise et doit être supérieure à la deuxième mesure pour que le patient soit éligible à l'étude. De plus, la mesure de PSA de confirmation (c'est-à-dire la troisième ou, le cas échéant, la quatrième mesure de PSA) doit être définie. Si un patient a déjà reçu un traitement anti-androgène (par ex. bicalutamide), la progression de l'APS doit être évidente et documentée après l'arrêt du traitement anti-androgène (remarque : la 1ère lecture de l'APS prise pour documenter la progression de la maladie lorsque le patient se présente peut avoir lieu pendant que le patient est sous Casodex ou autre ADT).
7. Castration chirurgicale antérieure ou utilisation concomitante d'un agent de castration médicale (par ex. analogue de la GnRH) avec testostérone au dépistage inférieure à 1,73 nmol/l (50 ng/dL).
8. Dépistage PSA ≥ 2 ng/mL.

9. Les patients doivent accepter de :

   • s'abstenir de rapports sexuels ou
   • si le patient a des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, un préservatif et un contraceptif très efficace doivent être utilisés (c'est-à-dire contraception hormonale associée à une inhibition de l'ovulation, dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale ou vasectomie ayant fait l'objet d'une évaluation médicale du succès chirurgical) pendant le traitement et pendant 5 mois après le traitement.
10. Condition médicale stable, y compris l'absence d'exacerbations aiguës de maladies chroniques, d'infections graves ou de chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription.
11. Espérance de vie de 12 mois ou plus en fonction de l'état de santé général et de l'état de la maladie du cancer de la prostate, tel que jugé par l'investigateur.
12. Capable d'avaler le médicament à l'étude sous forme de comprimé entier.

13. Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate.

    • Hémoglobine ≥ 10g/dL.
    • Neutrophiles (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/L).
    • Plaquettes ≥ (100 x 109/L).
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) à l'exception du syndrome de Gilbert.
    • Alanine aminotransférase (ALT (SGPT)) et aspartate aminotransférase (AST (SGOT) ≤ 3 x LSN avec ou sans métastases hépatiques.
    • Clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft et Gault (annexe D).
    • Sérum corrigé Calcium dans la plage normale et > 2 mmol/L
14. L'utilisation quotidienne continue de prednisone orale, de dexaméthasone orale ou d'autres corticostéroïdes systémiques est autorisée avant l'entrée dans l'étude, mais doit être interrompue au moins 2 semaines avant le début du traitement de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les patients ne doivent pas recevoir d'autres agents expérimentaux pour le traitement du cancer de la prostate ou d'autres maladies (dans les 30 jours précédant l'enregistrement).
2. Patients atteints d'une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, syndrome de malabsorption, nécessité d'une alimentation par voie intraveineuse, interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, maladie gastro-intestinale inflammatoire non contrôlée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
3. Avoir une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
4. Traitement antérieur par orteronel, kétoconazole, aminoglutéthimide, abiratérone ou enzalutamide, dénosumab ou radium 223.
5. Toute thérapie anti-androgène (y compris le bicalutamide) est exclue dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Toute autre thérapie pour le cancer de la prostate, autre que la thérapie par analogue de la GnRH, telle que la progestérone, la médroxyprogestérone, les progestatifs (mégestérol) ou les inhibiteurs de la 5-alpha réductase (par exemple, le finastéride ou le dutastéride), doit être interrompue 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude . Aucun bisphosphonates/inhibiteurs du ligand de Rank antérieurs ne sont autorisés, sauf lorsqu'ils sont administrés pour la préservation de la densité osseuse en association avec un traitement par privation d'androgènes.

6. Chimiothérapie antérieure pour le cancer de la prostate, à l'exception de :

   • traitement néoadjuvant / adjuvant dans le cadre du traitement primaire initial d'une maladie locale qui s'est terminé 2 ans ou plus avant le dépistage.
   • Patients ayant déjà reçu du docétaxol pour un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration à partir de 120 jours d'initiation de l'ADT où la dose totale reçue n'a pas dépassé 450 mg/m2
7. Diagnostic ou traitement d'une autre tumeur maligne systémique dans les 2 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et avoir des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
8. Antécédents d'infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique symptomatique instable/d'angine de poitrine instable, d'arythmies continues non contrôlées de grade > 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 5), d'embolie pulmonaire ou de toute autre affection cardiaque (par exemple. cardiomyopathie restrictive avec épanchement péricardique) dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude. Les patients avec un QT long, un QTcF > 470 ms ou une hypertension non contrôlée sont exclus.
9. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (voir annexe F).
10. Antécédents de convulsion, lésion cérébrale sous-jacente avec perte de conscience, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT), accident vasculaire cérébral, tumeurs cérébrales primitives ou métastases cérébrales, malformation artério-veineuse cérébrale, alcoolisme ou prise concomitante de médicaments pouvant abaisser le seuil convulsif .
11. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite chronique active B ou C, maladie potentiellement mortelle non liée au cancer ou toute maladie médicale ou psychiatrique grave en cours qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec la participation à cette étude. Les patients seront testés pour l'hépatite B ou C ou l'infection par le VIH lors du dépistage s'ils sont considérés par l'investigateur comme étant à risque plus élevé pour ces infections et n'ont pas été testés auparavant, ou si un test est requis par le comité d'éthique indépendant ou le comité d'examen institutionnel .
12. Les médicaments interdits, y compris les médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène ou prolonger l'intervalle QT ne sont pas autorisés, voir la section 7.4.2.
13. Les patients ayant des antécédents d'ONM ou d'ostéomyélite de la mâchoire, une affection dentaire ou de la mâchoire active nécessitant une chirurgie buccale, une chirurgie dentaire/buccale non cicatrisée ou toute intervention dentaire invasive planifiée sont exclus, comme confirmé par un examen dentaire.
14. Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose.