Denosumab in Kombination mit Enzalutamid bei progressivem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs und Knochenmetastasen. (DICE)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung, die vor allen studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde.
2. Alter ≥ 18 Jahre und männlich.
3. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
4. Histologisch/zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata und ohne neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Histologie.
5. Dokumentierte Metastasierung mit mindestens 1 Knochenmetastase im Knochenscan und bestätigt, falls erforderlich, durch CT oder MRT, wenn die Ergebnisse der Knochenscans nicht eindeutig sind. Patienten mit oder ohne viszeraler Beteiligung / Lymphknoten (dokumentiert durch RECIST 1.1) sind erlaubt.

6. Die Patienten müssen eine dokumentierte progressive Erkrankung (PD) haben, entweder anhand von Röntgen- oder PSA-Kriterien, wie in a) und b) unten definiert:

   1. Für die röntgenologische PD-Beurteilung sind 2 Reihen von Scans mit derselben Bildgebungsmodalität (d. h. CT/MRT oder Knochenscan) und zu unterschiedlichen Zeitpunkten erforderlich, um den radiologischen Krankheitsverlauf während oder nach der letzten antineoplastischen Therapie des Patienten zu dokumentieren ( Hinweis: Der 1. Knochenscan kann von vor der letzten Therapie stammen, aber der 2. Scan muss eine Krankheitsprogression während oder nach der letzten Therapie zeigen).

      Bei Patienten mit Knochenerkrankungen wird die Progression gemäß den Empfehlungen der Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (Anhang I) beurteilt: Auftreten von 2 oder mehr neuen Läsionen im Knochenscan, bestätigt, falls erforderlich, durch andere bildgebende Verfahren (wie CT Scan oder MRT), wenn die Ergebnisse der Knochenscans nicht eindeutig sind).

      Bei Patienten mit Weichteilläsionen wird die Progression anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt (siehe Anhang C). Patienten können eine messbare oder nicht messbare Erkrankung gemäß den RECIST-Kriterien Version 1.1 haben (siehe Anhang C)

   2. Die PSA-Progression gemäß PCWG3 (Anhang I) ist definiert als ein PSA-Anstieg, der durch 2 getrennte Messungen bestimmt wird, die im Abstand von mindestens 1 Woche durchgeführt und durch eine dritte bestätigt werden. Wenn die dritte Messung nicht größer als die zweite Messung ist, muss eine vierte Messung durchgeführt werden und größer als die zweite Messung sein, damit der Patient für die Studie geeignet ist. Weiterhin muss die Bestätigungs-PSA-Messung (d. h. die dritte oder ggf. vierte PSA-Messung) definiert werden. Wenn ein Patient zuvor eine antiandrogene Therapie erhalten hat (z. Bicalutamid), muss eine PSA-Progression nach Absetzen der antiandrogenen Therapie erkennbar und dokumentiert sein (Hinweis: Die erste PSA-Messung zur Dokumentation der Krankheitsprogression bei der Vorstellung des Patienten kann erfolgen, während der Patient Casodex oder andere ADT erhält).
7. Vorherige chirurgische Kastration oder gleichzeitige Anwendung eines Mittels zur medizinischen Kastration (z. GnRH-Analogon) mit Testosteron beim Screening unter 1,73 nmol/l (50 ng/dL).
8. PSA-Screening ≥ 2 ng/ml.

9. Die Patienten müssen zustimmen:

   • auf Geschlechtsverkehr verzichten bzw
   • Wenn der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, müssen ein Kondom und eine hochwirksame Empfängnisverhütung verwendet werden (d. h. hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitigem Eileiterverschluss oder Vasektomie, deren Operationserfolg medizinisch beurteilt wurde) während der Behandlung und für 5 Monate nach der Behandlung.
10. Stabiler Gesundheitszustand, einschließlich des Fehlens akuter Exazerbationen chronischer Krankheiten, schwerer Infektionen oder größerer Operationen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
11. Lebenserwartung von 12 Monaten oder mehr, basierend auf dem allgemeinen Gesundheitszustand und dem Status der Prostatakrebserkrankung, wie vom Prüfarzt beurteilt.
12. Das Studienmedikament kann als ganze Tablette geschluckt werden.

13. Ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion.

    • Hämoglobin ≥ 10 g/dl.
    • Neutrophile (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/L).
    • Blutplättchen ≥ (100 x 109/l).
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms.
    • Sowohl Alanin-Aminotransferase (ALT (SGPT)) als auch Aspartat-Aminotransferase (AST (SGOT) ≤ 3 x ULN mit oder ohne Lebermetastasen.
    • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft und Gault (Anhang D).
    • Serumkorrigiertes Calcium innerhalb des normalen Bereichs und > 2 mmol/l
14. Die kontinuierliche tägliche Anwendung von oralem Prednison, oralem Dexamethason oder anderen systemischen Kortikosteroiden ist vor Beginn der Studie erlaubt, muss jedoch mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten sollten keine anderen Prüfsubstanzen zur Behandlung von Prostatakrebs oder anderen Krankheiten erhalten (innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung).
2. Patienten mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die zu einer Unfähigkeit führen, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, vorheriger chirurgischer Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, unkontrollierter entzündlicher GI-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
3. Haben Sie eine aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
4. Vortherapie mit Orteronel, Ketoconazol, Aminoglutethimid, Abirateron oder Enzalutamid, Denosumab oder Radium 223.
5. Jegliche Antiandrogentherapie (einschließlich Bicalutamid) ist innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ausgeschlossen. Alle anderen Therapien für Prostatakrebs, außer der GnRH-Analogtherapie, wie Progesteron, Medroxyprogesteron, Gestagene (Megesterol) oder 5-Alpha-Reduktase-Hemmer (z. B. Finasterid oder Dutasterid), müssen 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden . Bisherige Bisphosphonate/Rank-Liganden-Inhibitoren sind nicht erlaubt, außer wenn sie zur Aufrechterhaltung der Knochendichte in Verbindung mit einer Androgenentzugstherapie verabreicht werden.

6. Vorherige Chemotherapie bei Prostatakrebs, mit Ausnahme von:

   • neoadjuvante/adjuvante Therapie als Teil der anfänglichen Primärbehandlung einer lokalen Erkrankung, die 2 oder mehr Jahre vor dem Screening abgeschlossen wurde.
   • Patienten, die zuvor Docetaxol gegen kastrationsempfindlichen metastasierten Prostatakrebs erhalten hatten, beginnend mit 120 Tagen ADT-Einleitung, wobei die erhaltene Gesamtdosis 450 mg/m2 nicht überstieg
7. Diagnose oder Behandlung einer anderen systemischen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
8. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler symptomatischer ischämischer Herzkrankheit/instabiler Angina, unkontrollierten andauernden Arrhythmien von Grad >2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5), Lungenembolie oder jeder anderen Herzerkrankung (z.B. Perikarderguss restriktive Kardiomyopathie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit langem QT, QTcF >470 ms oder unkontrollierter Hypertonie sind ausgeschlossen.
9. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (siehe Anhang F).
10. Krampfanfälle in der Anamnese, zugrunde liegende Hirnverletzung mit Bewusstlosigkeit, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA), zerebraler Gefäßunfall, primäre Hirntumoren oder Hirnmetastasen, arteriovenöse Fehlbildung des Gehirns, Alkoholismus oder die Verwendung von Begleitmedikamenten, die die Krampfschwelle senken können .
11. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktive chronische Hepatitis B oder C, lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs oder eine bestehende schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise die Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen könnte. Patienten werden während des Screenings auf Hepatitis B oder C oder eine HIV-Infektion getestet, wenn sie vom Prüfarzt als einem höheren Risiko für diese Infektionen angesehen werden und zuvor nicht getestet wurden, oder wenn Tests von der unabhängigen Ethikkommission oder dem institutionellen Prüfgremium verlangt werden .
12. Verbotene Medikamente, einschließlich Medikamente, die bekanntermaßen die Krampfschwelle senken oder das QT-Intervall verlängern, sind nicht erlaubt, siehe Abschnitt 7.4.2.
13. Patienten mit ONJ oder Osteomyelitis des Kiefers in der Vorgeschichte, einer aktiven Zahn- oder Kiefererkrankung, die eine orale Operation erfordert, einer nicht ausgeheilten zahnärztlichen/oralen Operation oder einem geplanten invasiven zahnärztlichen Eingriff sind ausgeschlossen, da dies durch eine zahnärztliche Untersuchung bestätigt wurde.
14. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz.