Denosumab i kombination med enzalutamid i progressiv metastatisk kastrat-resistent prostatacancer og knoglemetastaser. (DICE)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke opnået forud for undersøgelsesrelaterede procedurer.
2. Alder ≥ 18 år og mand.
3. ECOG ydeevnestatus ≤ 2.
4. Histologisk/cytologisk bekræftet adenocarcinom i prostata, og uden neuroendokrin differentiering eller småcellet histologi.
5. Dokumenteret metastatisk sygdom med mindst 1 knoglemetastase på knoglescanning og bekræftet om nødvendigt ved CT-scanning eller MR, hvis resultaterne af knoglescanningerne er tvetydige. Patienter med eller uden visceral involvering/lymfeknuder (dokumenteret af RECIST 1.1) er tilladt.

6. Patienter skal have dokumenteret progressiv sygdom (PD) enten ved radiografiske eller PSA-kriterier som defineret i a) og b) nedenfor:

   1. Til den radiografiske PD-vurdering kræves 2 sæt scanninger, der anvender samme billeddannelsesmodalitet (dvs. CT/MRI eller knoglescanning) og taget på separate tidspunkter for at dokumentere radiografisk sygdomsprogression under eller efter patientens seneste anti-neoplastiske behandling, ( bemærk: 1. knoglescanning kan være fra før seneste terapi, men 2. scanning skal vise sygdomsprogression under eller efter den seneste terapi).

      For patienter med knoglesygdom vil progression blive vurderet efter anbefalinger fra Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (appendiks I): forekomst af 2 eller flere nye læsioner på knoglescanning, bekræftet, om nødvendigt, ved andre billeddiagnostiske modaliteter (såsom CT) scanning eller MR), hvis resultaterne af knoglescanningerne er tvetydige).

      For patienter med bløddelslæsioner vil progression blive vurderet ved hjælp af RECIST 1.1-kriterier (se appendiks C). Patienter kan have målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST-kriterier version 1.1 (se bilag C)

   2. PSA-progression i henhold til PCWG3 (Bilag I) er defineret som en stigning i PSA, som bestemt ved 2 separate målinger taget med mindst 1 uges mellemrum og bekræftet af en tredjedel. Hvis den tredje måling ikke er større end den anden måling, skal der tages en fjerde måling og skal være større end den anden måling, for at patienten er kvalificeret til undersøgelsen. Endvidere skal den bekræftende PSA-måling (dvs. den tredje eller, hvis relevant, fjerde PSA-måling) defineres. Hvis en patient tidligere har modtaget antiandrogenbehandling (f. bicalutamid), skal PSA-progression være tydelig og dokumenteret efter seponering af anti-androgenbehandling, (bemærk: Den 1. PSA-aflæsning, der tages for at dokumentere sygdomsprogression, når patienten præsenterer, kan være, mens patienten er på Casodex eller anden ADT).
7. Tidligere kirurgisk kastration eller samtidig brug af et middel til medicinsk kastration (f. GnRH-analog) med testosteron ved screening mindre end 1,73 nmol/l (50 ng/dL).
8. Screening af PSA ≥ 2 ng/ml.

9. Patienterne skal acceptere:

   • afholde sig fra samleje eller
   • hvis patienten har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, skal der anvendes kondom og en yderst effektiv prævention (dvs. hormonel prævention i forbindelse med hæmning af ægløsning, intrauterint apparat (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion eller en vasektomi, der har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes) under behandlingen og i 5 måneder efter behandlingen.
10. Stabil medicinsk tilstand, herunder fravær af akutte eksacerbationer af kroniske sygdomme, alvorlige infektioner eller større operationer inden for 28 dage før registrering.
11. Forventet levetid på 12 måneder eller mere baseret på generel helbred og prostatacancer sygdomsstatus som bedømt af investigator.
12. I stand til at sluge undersøgelsesmedicin som hel tablet.

13. Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion.

    • Hæmoglobin ≥ 10g/dL.
    • Neutrofiler (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/L).
    • Blodplader ≥ (100 x 109/L).
    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) med undtagelse af Gilberts syndrom.
    • Både alaninaminotransferase (ALT (SGPT)) og aspartataminotransferase (AST (SGOT) ≤ 3 x ULN med eller uden levermetastase.
    • Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 30mL/min i henhold til Cockcroft og Gault-formlen (tillæg D).
    • Serumkorrigeret Calcium inden for normalområdet og > 2 mmol/L
14. Kontinuerlig daglig brug af oral prednison, oral dexamethason eller andre systemiske kortikosteroider er tilladt før studiestart, men skal seponeres mindst 2 uger før start af studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter bør ikke modtage andre forsøgsmidler til behandling af prostatacancer eller andre sygdomme (inden for 30 dage før registrering).
2. Patienter med mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin, malabsorptionssyndrom, et krav om IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, ukontrolleret inflammatorisk mave-tarm-sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
3. Har aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
4. Tidligere behandling med orteronel, ketoconazol, aminoglutethimid, abirateron eller enzalutamid, denosumab eller radium 223.
5. Al anti-androgenbehandling (inklusive bicalutamid) er udelukket inden for 6 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Enhver anden behandling for prostatacancer, bortset fra GnRH-analogterapi, såsom progesteron, medroxyprogesteron, progestiner (megesterol) eller 5-alfa-reduktasehæmmere (f.eks. finasterid eller dutasterid), skal seponeres 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet . Ingen tidligere bisphosphonater/Rank-ligand-hæmmere er tilladt undtagen når de administreres for at bevare knogletætheden i forbindelse med androgen-deprivationsterapi.

6. Tidligere kemoterapi for prostatacancer, med undtagelse af:

   • neoadjuverende/adjuverende terapi som en del af den indledende primære behandling for lokal sygdom, der blev afsluttet 2 eller flere år før screening.
   • Patienter, der tidligere har modtaget docetaxol mod kastratfølsom metastatisk prostatacancer, der startede med 120 dages ADT-start, hvor den samlede modtagede dosis ikke oversteg 450 mg/m2
7. Diagnose af eller behandling for en anden systemisk malignitet inden for 2 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
8. Anamnese med myokardieinfarkt, ustabil symptomatisk iskæmisk hjertesygdom/ustabil angina, ukontrollerede igangværende arytmier af grad >2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 5), lungeemboli eller enhver anden hjertesygdom (for eksempel. perikardiel effusion restriktiv kardiomyopati) inden for 6 måneder før første dosis af forsøgslægemidlet. Patienter med lang QT, QTcF >470ms eller ukontrolleret hypertension er udelukket.
9. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt (se bilag F).
10. Anamnese med anfald, underliggende hjerneskade med tab af bevidsthed, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA), cerebral vaskulær ulykke, primære hjernetumorer eller hjernemetastaser, hjernearteriovenøs misdannelse, alkoholisme eller samtidig brug af medicin, der kan sænke anfaldstærsklen .
11. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, aktiv kronisk hepatitis B eller C, livstruende sygdom, der ikke er relateret til kræft, eller enhver igangværende alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter investigatorens mening potentielt kunne forstyrre deltagelse i denne undersøgelse. Patienter vil blive testet for hepatitis B- eller C- eller HIV-infektion under screening, hvis de af investigator anses for at have højere risiko for disse infektioner og ikke tidligere er blevet testet, eller hvis testning er påkrævet af den uafhængige etiske komité eller institutionelle revisionskomité. .
12. Forbudte medikamenter, herunder lægemidler, der vides at sænke anfaldstærsklen eller forlænge QT-intervallet, er ikke tilladt, se afsnit 7.4.2.
13. Patienter med tidligere ONJ eller osteomyelitis i kæben, en aktiv tand- eller kæbetilstand, der kræver oral kirurgi, ikke-helet dental/oral kirurgi eller enhver planlagt invasiv dental procedure er udelukket som bekræftet ved tandundersøgelse.
14. Patienter med sjældne arvelige problemer med fructoseintolerans.