Denosumab in combinazione con Enzalutamide nel carcinoma prostatico metastatico progressivo resistente alla castrazione e nelle metastasi ossee. (DICE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Età ≥ 18 anni e maschio.
3. Performance status ECOG ≤ 2.
4. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente/citologicamente e senza differenziazione neuroendocrina o istologia a piccole cellule.
5. Malattia metastatica documentata con almeno 1 metastasi ossea alla scintigrafia ossea e confermata, se necessario, mediante TAC o risonanza magnetica, se i risultati delle scintigrafie ossee sono ambigui. Sono ammessi pazienti con o senza coinvolgimento viscerale/linfonodi (documentato da RECIST 1.1).

6. I pazienti devono avere una malattia progressiva (PD) documentata mediante criteri radiografici o PSA come definito in a) e b) di seguito:

   1. Per la valutazione radiografica della PD, sono necessarie 2 serie di scansioni che utilizzano la stessa modalità di imaging (ovvero TC/MRI o scintigrafia ossea) ed eseguite in momenti separati per documentare la progressione della malattia radiografica durante o dopo la più recente terapia antineoplastica del paziente, ( nota: la 1a scintigrafia ossea può essere precedente alla terapia più recente, ma la 2a scansione deve mostrare la progressione della malattia durante o dopo la terapia più recente).

      Per i pazienti con malattia ossea, la progressione sarà valutata seguendo le raccomandazioni del Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (Appendice I): comparsa di 2 o più nuove lesioni alla scintigrafia ossea, confermate, se necessario, da altre modalità di imaging (come TC scansione o risonanza magnetica), se i risultati delle scintigrafie ossee sono ambigui).

      Per i pazienti con lesioni dei tessuti molli, la progressione sarà valutata utilizzando i criteri RECIST 1.1 (vedere Appendice C). I pazienti possono avere una malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 (vedi Appendice C)

   2. La progressione del PSA secondo PCWG3 (Appendice I) è definita come un aumento del PSA, come determinato da 2 misurazioni separate effettuate ad almeno 1 settimana di distanza e confermate da una terza. Se la terza misurazione non è maggiore della seconda misurazione, è necessario eseguire una quarta misurazione e deve essere maggiore della seconda misurazione affinché il paziente sia idoneo per lo studio. Inoltre, deve essere definita la misurazione di conferma del PSA (ovvero la terza o, se del caso, la quarta misurazione del PSA). Se un paziente ha ricevuto una precedente terapia antiandrogena (ad es. bicalutamide), la progressione del PSA deve essere evidente e documentata dopo l'interruzione della terapia antiandrogena (nota: la prima lettura del PSA effettuata per documentare la progressione della malattia quando il paziente si presenta può essere mentre il paziente è in trattamento con Casodex o altri ADT).
7. Precedente castrazione chirurgica o uso concomitante di un agente per la castrazione medica (ad es. Analogo del GnRH) con testosterone allo screening inferiore a 1,73 nmol/l (50 ng/dL).
8. Screening PSA ≥ 2 ng/mL.

9. I pazienti devono accettare di:

   • astenersi dal rapporto o
   • se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, deve essere utilizzato un preservativo e un contraccettivo altamente efficace (ad es. contraccezione ormonale associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale o una vasectomia che ha ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico) durante il trattamento e per 5 mesi dopo il trattamento.
10. Condizione medica stabile, inclusa l'assenza di esacerbazioni acute di malattie croniche, infezioni gravi o interventi chirurgici importanti entro 28 giorni prima della registrazione.
11. Aspettativa di vita di 12 mesi o più basata sulla salute generale e sullo stato della malattia del cancro alla prostata secondo il giudizio dello sperimentatore.
12. In grado di ingoiare il farmaco oggetto dello studio come compressa intera.

13. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale.

    • Emoglobina ≥ 10 g/dL.
    • Neutrofili (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/L).
    • Piastrine ≥ (100 x 109/L).
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) ad eccezione della sindrome di Gilbert.
    • Sia alanina aminotransferasi (ALT (SGPT)) che aspartato aminotransferasi (AST (SGOT) ≤ 3 x ULN con o senza metastasi epatiche.
    • Clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault (Appendice D).
    • Calcio corretto nel siero entro il range normale e > 2 mmol/L
14. L'uso quotidiano continuo di prednisone orale, desametasone orale o altri corticosteroidi sistemici è consentito prima dell'ingresso nello studio, ma deve essere interrotto almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti non devono ricevere altri agenti sperimentali per il trattamento del cancro alla prostata o di altre malattie (entro 30 giorni prima della registrazione).
2. Pazienti con malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione EV, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
3. Avere una malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
4. Precedente terapia con orteronel, ketoconazolo, aminoglutetimide, abiraterone o enzalutamide, denosumab o radio 223.
5. Tutte le terapie anti-androgeniche (compresa la bicalutamide) sono escluse entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Qualsiasi altra terapia per il cancro alla prostata, diversa dalla terapia con analoghi del GnRH, come progesterone, medrossiprogesterone, progestinici (megesterolo) o inibitori della 5-alfa reduttasi (ad esempio, finasteride o dutasteride), deve essere interrotta 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio . Non sono consentiti precedenti inibitori di bifosfonati/Rank ligandi, tranne quando somministrati per la conservazione della densità ossea in associazione con terapia di deprivazione androgenica.

6. Precedente chemioterapia per il cancro alla prostata, ad eccezione di:

   • terapia neoadiuvante/adiuvante come parte del trattamento primario iniziale per la malattia locale che è stato completato 2 o più anni prima dello screening.
   • Pazienti che hanno ricevuto in precedenza docetaxolo per carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione a partire da 120 giorni di inizio dell'ADT in cui la dose totale ricevuta non superava i 450 mg/m2
7. - Diagnosi o trattamento di un altro tumore maligno sistemico entro 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo se sottoposti a resezione completa.
8. Storia di infarto del miocardio, cardiopatia ischemica sintomatica instabile/angina instabile, aritmie in corso non controllate di grado >2 (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 5), embolia polmonare o qualsiasi altra condizione cardiaca (per esempio. cardiomiopatia restrittiva da versamento pericardico) entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio. Sono esclusi i pazienti con QT lungo, QTcF >470 ms o ipertensione non controllata.
9. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (vedere Appendice F).
10. Anamnesi di convulsioni, lesione cerebrale sottostante con perdita di coscienza, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), accidente vascolare cerebrale, tumori cerebrali primari o metastasi cerebrali, malformazione artero-venosa cerebrale, alcolismo o uso concomitante di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva .
11. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota, epatite cronica attiva B o C, malattia potenzialmente letale non correlata al cancro o qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica in corso che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, potenzialmente interferire con la partecipazione a questo studio. I pazienti saranno testati per l'epatite B o C o l'infezione da HIV durante lo screening se sono considerati dallo sperimentatore a rischio più elevato per queste infezioni e non sono stati precedentemente testati, o se il test è richiesto dal comitato etico indipendente o dal comitato di revisione istituzionale .
12. I farmaci proibiti, inclusi i farmaci che notoriamente abbassano la soglia convulsiva o prolungano l'intervallo QT, non sono consentiti, vedere paragrafo 7.4.2.
13. I pazienti con precedente storia di ONJ o osteomielite della mascella, una condizione dentale o della mascella attiva che richiede chirurgia orale, chirurgia dentale/orale non guarita o qualsiasi procedura dentale invasiva pianificata sono esclusi come confermato dall'esame odontoiatrico.
14. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio.