Denosumab em combinação com enzalutamida em câncer de próstata metastático resistente à castração progressiva e metástases ósseas. (DICE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
2. Idade ≥ 18 anos e sexo masculino.
3. Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
4. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente/citologicamente e sem diferenciação neuroendócrina ou histologia de pequenas células.
5. Doença metastática documentada com pelo menos 1 metástase óssea na cintilografia óssea e confirmada, se necessário, por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, se os resultados das cintilografias ósseas forem ambíguos. Pacientes com ou sem envolvimento visceral/gânglios linfáticos (documentados pelo RECIST 1.1) são permitidos.

6. Os pacientes devem ter doença progressiva (DP) documentada por critérios radiográficos ou de PSA, conforme definido em a) e b) abaixo:

   1. Para a avaliação radiográfica de PD, são necessários 2 conjuntos de varreduras usando a mesma modalidade de imagem (ou seja, TC/RM ou cintilografia óssea) e realizadas em pontos de tempo separados para documentar a progressão radiográfica da doença durante ou após a terapia antineoplásica mais recente do paciente, ( nota: a 1ª cintilografia óssea pode ser anterior à terapia mais recente, mas a 2ª cintilografia deve mostrar a progressão da doença durante ou após a terapia mais recente).

      Para pacientes com doença óssea, a progressão será avaliada seguindo as recomendações do Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (Apêndice I): aparecimento de 2 ou mais novas lesões na cintilografia óssea, confirmada, se necessário, por outras modalidades de imagem (como TC varredura ou ressonância magnética), se os resultados das varreduras ósseas forem ambíguos).

      Para pacientes com lesões de tecidos moles, a progressão será avaliada usando os critérios RECIST 1.1 (consulte o Apêndice C). Os pacientes podem ter doença mensurável ou não mensurável de acordo com os critérios RECIST versão 1.1 (consulte o Apêndice C)

   2. A progressão do PSA de acordo com o PCWG3 (Apêndice I) é definida como um aumento no PSA, conforme determinado por 2 medições separadas feitas com pelo menos 1 semana de intervalo e confirmada por um terço. Se a terceira medição não for maior que a segunda medição, uma quarta medição deve ser feita e deve ser maior que a segunda medição para que o paciente seja elegível para o estudo. Além disso, a medição confirmatória do PSA (ou seja, a terceira ou, se aplicável, a quarta medição do PSA) deve ser definida. Se um paciente recebeu terapia antiandrogênica anterior (por exemplo, bicalutamida), a progressão do PSA deve ser evidente e documentada após a descontinuação da terapia antiandrogênica (nota: a 1ª leitura do PSA feita para documentar a progressão da doença quando o paciente se apresenta pode ser enquanto o paciente estiver em Casodex ou outro ADT).
7. Castração cirúrgica prévia ou uso concomitante de um agente para castração médica (por exemplo, análogo de GnRH) com testosterona na triagem inferior a 1,73 nmol/l (50ng/dL).
8. Rastreamento de PSA ≥ 2 ng/mL.

9. Os pacientes devem concordar em:

   • abster-se de relações sexuais ou
   • se o paciente tiver relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar, deve ser usado um preservativo e um controle de natalidade altamente eficaz (ou seja, contracepção hormonal associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral ou vasectomia que tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico) durante o tratamento e por 5 meses após o tratamento.
10. Condição médica estável, incluindo a ausência de exacerbações agudas de doenças crônicas, infecções graves ou cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao registro.
11. Expectativa de vida de 12 meses ou mais com base na saúde geral e no status da doença de câncer de próstata, conforme julgado pelo investigador.
12. Capaz de engolir o medicamento do estudo como um comprimido inteiro.

13. Função hematológica, hepática e renal adequadas.

    • Hemoglobina ≥ 10g/dL.
    • Neutrófilos (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/L).
    • Plaquetas ≥ (100 x 109/L).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5mg/dL (25,65 μmol/L) com exceção da síndrome de Gilberts.
    • Tanto Alanina aminotransferase (ALT (SGPT)) quanto Aspartato aminotransferase (AST (SGOT) ≤ 3 x LSN com ou sem metástase hepática).
    • Clearance de creatinina calculado (CrCl) ≥ 30mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault (Apêndice D).
    • Cálcio corrigido sérico dentro da faixa normal e > 2 mmol/L
14. O uso diário contínuo de prednisona oral, dexametasona oral ou outros corticosteroides sistêmicos é permitido antes da entrada no estudo, mas deve ser descontinuado no mínimo 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes não devem receber nenhum outro agente experimental para o tratamento de câncer de próstata ou outras doenças (nos 30 dias anteriores ao registro).
2. Pacientes com doença do trato GI resultando em incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
3. Ter doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).
4. Terapia prévia com orteronel, cetoconazol, aminoglutetimida, abiraterona ou enzalutamida, denosumabe ou rádio 223.
5. Toda terapia antiandrogênica (incluindo bicalutamida) é excluída dentro de 6 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. Quaisquer outras terapias para câncer de próstata, além da terapia com análogos de GnRH, como progesterona, medroxiprogesterona, progestinas (megesterol) ou inibidores da 5-alfa redutase (por exemplo, finasterida ou dutasterida), devem ser descontinuadas 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo . Não são permitidos bisfosfonatos/inibidores de ligantes de classificação anteriores, exceto quando administrados para preservação da densidade óssea em associação com terapia de privação de andrógenos.

6. Quimioterapia prévia para câncer de próstata, com exceção de:

   • terapia neoadjuvante/adjuvante como parte do tratamento primário inicial para doença local que foi concluída 2 ou mais anos antes da triagem.
   • Pacientes que receberam docetaxol anteriormente para câncer de próstata metastático sensível à castração, começando com 120 dias de início de ADT, onde a dose total recebida não excedeu 450 mg/m2
7. Diagnóstico ou tratamento de outra malignidade sistêmica dentro de 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e ter qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
8. História de infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica sintomática instável/angina instável, arritmias contínuas descontroladas de grau > 2 (critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (NCI CTCAE), versão 5), embolia pulmonar ou qualquer outra condição cardíaca (por exemplo. cardiomiopatia restritiva de derrame pericárdico) dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo. Pacientes com QT longo, QTcF >470ms ou hipertensão não controlada são excluídos.
9. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (consulte o Apêndice F).
10. História de convulsão, lesão cerebral subjacente com perda de consciência, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral, tumores cerebrais primários ou metástases cerebrais, malformação arteriovenosa cerebral, alcoolismo ou uso concomitante de medicamentos que podem diminuir o limiar convulsivo .
11. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C crônica ativa, doença com risco de vida não relacionada ao câncer ou qualquer doença médica ou psiquiátrica grave em andamento que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na participação neste estudo. Os pacientes serão testados para infecção por hepatite B ou C ou HIV durante a triagem se forem considerados pelo investigador como de maior risco para essas infecções e não tiverem sido testados anteriormente, ou se o teste for exigido pelo comitê de ética independente ou conselho de revisão institucional .
12. Medicamentos proibidos, incluindo medicamentos conhecidos por diminuir o limiar convulsivo ou prolongar o intervalo QT, não são permitidos, ver seção 7.4.2.
13. Pacientes com história prévia de ONM ou osteomielite da mandíbula, uma condição dentária ou mandibular ativa que exija cirurgia oral, cirurgia dentária/oral não cicatrizada ou qualquer procedimento odontológico invasivo planejado são excluídos conforme confirmado por exame odontológico.
14. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose.