Denosumab 与 Enzalutamide 联合治疗进行性转移性去势抵抗性前列腺癌和骨转移。 (DICE)

纳入标准：

1. 在任何与研究相关的程序之前获得的书面知情同意书。
2. 年龄≥18岁，男性。
3. ECOG体能状态≤2。
4. 经组织学/细胞学证实的前列腺腺癌，无神经内分泌分化或小细胞组织学。
5. 记录的转移性疾病在骨扫描中至少有 1 个骨转移，如果骨扫描结果不明确，必要时通过 CT 扫描或 MRI 确认。 允许有或没有内脏受累/淋巴结（由 RECIST 1.1 记录）的患者。

6. 患者必须根据以下 a) 和 b) 中定义的影像学或 PSA 标准证明有进展性疾病 (PD)：

   1. 对于放射学 PD 评估，需要使用相同成像模式（即 CT/MRI 或骨扫描）并在不同时间点进行的 2 组扫描，以记录患者最近一次抗肿瘤治疗期间或之后的放射学疾病进展，（注意：第一次骨扫描可以在最近一次治疗之前进行，但第二次扫描必须显示最近一次治疗期间或之后的疾病进展）。

      对于患有骨病的患者，将根据前列腺癌工作组 (PCWG3)（附录 I）的建议评估进展情况：在骨扫描中出现 2 个或更多新病灶，必要时通过其他成像方式（如 CT）确认扫描或 MRI），如果骨骼扫描的结果不明确）。

      对于软组织病变进展的患者，将使用 RECIST 1.1 标准进行评估（参见附录 C）。 根据 RECIST 标准 1.1 版（见附录 C），患者可能患有可测量或不可测量的疾病

   2. 根据 PCWG3（附录 I），PSA 进展定义为 PSA 增加，由间隔至少 1 周的 2 次独立测量确定，并由第三方确认。 如果第三次测量不大于第二次测量，则必须进行第四次测量并且必须大于第二次测量以使患者符合研究条件。 此外，必须定义确认性 PSA 测量（即第三次或第四次 PSA 测量）。 如果患者之前接受过抗雄激素治疗（例如 比卡鲁胺），在停止抗雄激素治疗后，PSA 进展必须是明显的并记录在案，（注意：当患者出现时记录疾病进展的第一个 PSA 读数可以是在患者服用 Casodex 或其他 ADT 时）。
7. 既往手术去势或同时使用药物去势药物（例如 GnRH 类似物），筛选时睾酮低于 1.73 nmol /l（50ng/dL）。
8. 筛查 PSA ≥ 2 ng/mL。

9. 患者必须同意：

   • 避免性交或
   • 如果患者与有生育能力的女性发生性关系，则必须使用避孕套和高效避孕措施（即 与排卵抑制相关的激素避孕、宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞或已接受手术成功医学评估的输精管切除术）在治疗期间和治疗后 5 个月。
10. 身体状况稳定，包括在注册前 28 天内没有慢性疾病急性加重、严重感染或大手术。
11. 根据研究者判断的一般健康状况和前列腺癌疾病状况，预期寿命为 12 个月或更长时间。
12. 能够吞服整片研究药物。

13. 足够的血液学、肝和肾功能。

    • 血红蛋白≥10g/dL。
    • 中性粒细胞 (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1.5 x 109/L)。
    • 血小板 ≥ (100 x 109/L)。
    • 总胆红素≤1.5mg/dL（25.65μmol/L），吉尔伯特综合征除外。
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT (SGPT)) 和天冬氨酸转氨酶 (AST (SGOT) ≤ 3 x ULN，伴或不伴肝转移。
    • 根据 Cockcroft 和 Gault 公式（附录 D）计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30mL/min。
    • 血清校正钙在正常范围内且 > 2 mmol/L
14. 在进入研究之前，允许每天连续使用口服泼尼松、口服地塞米松或其他全身性皮质类固醇，但必须在开始研究治疗之前至少停药 2 周。

排除标准：

1. 患者不应接受任何其他研究性药物治疗前列腺癌或其他疾病（注册前 30 天内）。
2. 患有胃肠道疾病导致无法口服药物、吸收不良综合征、需要静脉营养、既往手术影响吸收、不受控制的炎症性胃肠道疾病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）的患者。
3. 目前有活动性肝病或胆道疾病（吉尔伯特综合征、无症状胆结石或研究者评估的稳定慢性肝病患者除外）。
4. 既往接受过奥特罗奈、酮康唑、氨基鲁米特、阿比特龙或恩杂鲁胺、地诺单抗或镭 223 的治疗。
5. 在研究药物首次给药前 6 周内排除所有抗雄激素治疗（包括比卡鲁胺）。 除 GnRH 类似物疗法外，任何其他前列腺癌疗法，如黄体酮、甲羟孕酮、孕激素（甲地孕酮）或 5-α 还原酶抑制剂（如非那雄胺或度他雄胺），必须在研究药物首次给药前 2 周停用. 不允许使用先前的双膦酸盐/Rank 配体抑制剂，除非在与雄激素剥夺疗法相关的情况下用于骨密度保存。

6. 前列腺癌的既往化疗，以下情况除外：

   • 新辅助/辅助治疗作为局部疾病初始主要治疗的一部分，已在筛选前 2 年或更长时间完成。
   • 从 ADT 开始 120 天开始接受过多西紫杉醇治疗去势敏感性转移性前列腺癌的患者，其中接受的总剂量不超过 450mg/m2
7. 在研究药物首次给药前 2 年内诊断或治疗另一种全身性恶性肿瘤，或先前诊断患有另一种恶性肿瘤并有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了完全切除术，则不排除在外。
8. 心肌梗死病史、不稳定的症状性缺血性心脏病/不稳定型心绞痛、不受控制的 >2 级持续心律失常（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE)，第 5 版）、肺栓塞或任何其他心脏疾病（例如。 研究药物首次给药前 6 个月内患有心包积液限制性心肌病）。 QT 间期延长、QTcF >470ms 或未控制的高血压患者被排除在外。
9. 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭（见附录 F）。
10. 癫痫发作史、潜在脑损伤伴意识丧失、中风、短暂性脑缺血发作 (TIA)、脑血管意外、原发性脑肿瘤或脑转移、脑动静脉畸形、酒精中毒或使用可能降低癫痫发作阈值的伴随药物.
11. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、活动性慢性乙型或丙型肝炎、与癌症无关的危及生命的疾病，或研究者认为可能会干扰参与本研究的任何持续的严重医学或精神疾病。 如果研究人员认为患者感染乙型或丙型肝炎或 HIV 的风险较高且之前未接受过检测，或者如果独立伦理委员会或机构审查委员会要求进行检测，则患者将在筛查期间接受乙型或丙型肝炎或 HIV 感染检测.
12. 不允许使用违禁药物，包括已知会降低癫痫发作阈值或延长 QT 间期的药物，请参见第 7.4.2 节。
13. 经牙科检查确认，有 ONJ 或颌骨骨髓炎病史、需要口腔手术的活动性牙科或颌骨疾病、未治愈的牙科/口腔手术或任何计划的侵入性牙科手术的患者被排除在外。
14. 患有罕见的果糖不耐受遗传问题的患者。