Denosumab en combinación con enzalutamida en cáncer de próstata resistente a la castración metastásico progresivo y metástasis óseas. (DICE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Edad ≥ 18 años y sexo masculino.
3. Estado funcional ECOG ≤ 2.
4. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente/citológicamente, y sin diferenciación neuroendocrina o histología de células pequeñas.
5. Enfermedad metastásica documentada con al menos 1 metástasis ósea en la gammagrafía ósea y confirmada, si es necesario, por tomografía computarizada o resonancia magnética, si los resultados de las gammagrafías óseas son ambiguos. Se permiten pacientes con o sin compromiso visceral/ganglios linfáticos (documentado por RECIST 1.1).

6. Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva (PD) documentada ya sea por criterios radiográficos o de PSA como se define en a) y b) a continuación:

   1. Para la evaluación radiográfica de la EP, se requieren 2 conjuntos de exploraciones que utilicen la misma modalidad de imagen (es decir, CT/MRI o gammagrafía ósea) y se tomen en puntos de tiempo separados para documentar la progresión radiográfica de la enfermedad durante o después de la terapia antineoplásica más reciente del paciente, ( nota: la primera exploración ósea puede ser anterior a la terapia más reciente, pero la segunda exploración debe mostrar la progresión de la enfermedad durante o después de la terapia más reciente).

      Para los pacientes con enfermedad ósea, se evaluará la progresión siguiendo las recomendaciones del Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (Anexo I): aparición de 2 o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea, confirmada, si es necesario, por otras técnicas de imagen (como TC gammagrafía o resonancia magnética), si los resultados de las gammagrafías óseas son ambiguos).

      Para los pacientes con lesiones de tejidos blandos, la progresión se evaluará utilizando los criterios RECIST 1.1 (consulte el Apéndice C). Los pacientes pueden tener una enfermedad medible o no medible según los criterios RECIST versión 1.1 (ver Apéndice C)

   2. La progresión del PSA según PCWG3 (Apéndice I) se define como un aumento en el PSA, según lo determinado por 2 mediciones separadas tomadas con al menos 1 semana de diferencia y confirmadas por una tercera. Si la tercera medición no es mayor que la segunda medición, entonces se debe tomar una cuarta medición y debe ser mayor que la segunda medición para que el paciente sea elegible para el estudio. Además, debe definirse la medición de PSA confirmatoria (es decir, la tercera o, en su caso, la cuarta medición de PSA). Si un paciente ha recibido una terapia antiandrogénica previa (p. bicalutamida), la progresión del PSA debe ser evidente y documentada después de la interrupción de la terapia antiandrogénica (nota: la primera lectura de PSA tomada para documentar la progresión de la enfermedad cuando el paciente se presenta puede ser mientras el paciente está en Casodex u otra ADT).
7. Castración quirúrgica previa o uso concurrente de un agente para la castración médica (p. análogo de GnRH) con testosterona en la selección inferior a 1,73 nmol/l (50 ng/dL).
8. Detección de PSA ≥ 2 ng/mL.

9. Los pacientes deben aceptar:

   • abstenerse de tener relaciones sexuales o
   • si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, se debe usar un condón y un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, anticoncepción hormonal asociada con inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral o una vasectomía que haya recibido evaluación médica del éxito quirúrgico) durante el tratamiento y durante 5 meses después del tratamiento.
10. Condición médica estable, incluida la ausencia de exacerbaciones agudas de enfermedades crónicas, infecciones graves o cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al registro.
11. Esperanza de vida de 12 meses o más basada en la salud general y el estado de la enfermedad del cáncer de próstata a juicio del investigador.
12. Capaz de tragar el fármaco del estudio como una tableta entera.

13. Función hematológica, hepática y renal adecuada.

    • Hemoglobina ≥ 10g/dL.
    • Neutrófilos (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/L).
    • Plaquetas ≥ (100 x 109/L).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) con excepción del síndrome de Gilbert.
    • Tanto la alanina aminotransferasa (ALT (SGPT)) como la aspartato aminotransferasa (AST (SGOT) ≤ 3 x LSN con o sin metástasis hepática.
    • Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 30mL/min según la fórmula de Cockcroft y Gault (Apéndice D).
    • Calcio corregido en suero dentro del rango normal y > 2 mmol/L
14. Se permite el uso diario continuo de prednisona oral, dexametasona oral u otros corticosteroides sistémicos antes del ingreso al estudio, pero debe suspenderse un mínimo de 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes no deben recibir ningún otro agente en investigación para el tratamiento del cáncer de próstata u otras enfermedades (dentro de los 30 días anteriores al registro).
2. Pacientes con enfermedad del tracto GI que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, enfermedad inflamatoria GI no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
3. Tener una enfermedad hepática o biliar activa actual (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
4. Terapia previa con orteronel, ketoconazol, aminoglutetimida, abiraterona o enzalutamida, denosumab o radio 223.
5. Se excluye toda terapia antiandrogénica (incluida la bicalutamida) dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Cualquier otra terapia para el cáncer de próstata, que no sea la terapia con análogos de GnRH, como progesterona, medroxiprogesterona, progestágenos (megesterol) o inhibidores de la 5-alfa reductasa (p. ej., finasterida o dutasterida), debe interrumpirse 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. . No se permiten bisfosfonatos/inhibidores de ligandos de Rank anteriores, excepto cuando se administran para la preservación de la densidad ósea en asociación con la terapia de privación de andrógenos.

6. Quimioterapia previa para el cáncer de próstata, con la excepción de:

   • terapia neoadyuvante/adyuvante como parte del tratamiento primario inicial para la enfermedad local que se completó 2 o más años antes de la selección.
   • Pacientes que recibieron docetaxol previamente para el cáncer de próstata metastásico sensible a la castración a partir de los 120 días de inicio de ADT donde la dosis total recibida no superó los 450 mg/m2
7. Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna sistémica dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o diagnóstico previo de otra neoplasia maligna y evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si han sido sometidos a resección completa.
8. Antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica sintomática inestable/angina inestable, arritmias continuas no controladas de grado >2 (Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 5), embolia pulmonar o cualquier otra afección cardíaca (p.ej. miocardiopatía restrictiva por derrame pericárdico) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se excluyen pacientes con QT largo, QTcF >470ms o hipertensión no controlada.
9. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (consulte el Apéndice F).
10. Antecedentes de convulsiones, lesión cerebral subyacente con pérdida del conocimiento, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio (AIT), accidente vascular cerebral, tumores cerebrales primarios o metástasis cerebrales, malformación arteriovenosa cerebral, alcoholismo o el uso de medicamentos concomitantes que pueden reducir el umbral convulsivo .
11. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C crónica activa, enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer o cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave en curso que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la participación en este estudio. A los pacientes se les realizarán pruebas de detección de hepatitis B o C o infección por VIH durante la selección si el investigador considera que tienen un mayor riesgo de contraer estas infecciones y no se han realizado pruebas previamente, o si el comité de ética independiente o la junta de revisión institucional requieren pruebas. .
12. No se permiten los medicamentos prohibidos, incluidos los que se sabe que reducen el umbral de convulsiones o prolongan el intervalo QT. Consulte la sección 7.4.2.
13. Los pacientes con antecedentes de ONM u osteomielitis de la mandíbula, una afección dental o mandibular activa que requiera cirugía oral, cirugía dental/bucal no curada o cualquier procedimiento dental invasivo planificado están excluidos según lo confirme un examen dental.
14. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa.