Denosumab i kombinasjon med enzalutamid ved progressiv metastatisk kastrat-resistent prostatakreft og benmetastaser. (DICE)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke innhentet før eventuelle studierelaterte prosedyrer.
2. Alder ≥ 18 år og mann.
3. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
4. Histologisk/cytologisk bekreftet adenokarsinom i prostata, og uten nevroendokrin differensiering eller småcellet histologi.
5. Dokumentert metastatisk sykdom med minst 1 benmetastase på beinskanning og bekreftet, om nødvendig, ved CT-skanning eller MR, dersom resultatene av beinskanningene er tvetydige. Pasienter med eller uten visceral involvering / lymfeknuter (dokumentert av RECIST 1.1) er tillatt.

6. Pasienter må ha dokumentert progressiv sykdom (PD) enten ved radiografiske eller PSA-kriterier som definert i a) og b) nedenfor:

   1. For radiografisk PD-vurdering kreves det 2 sett med skanninger som bruker samme avbildningsmodalitet (dvs. CT/MRI eller beinskanning) og tatt på separate tidspunkter for å dokumentere radiografisk sykdomsprogresjon under eller etter pasientens siste anti-neoplastiske behandling, ( merk: den første beinskanningen kan være fra før siste behandling, men den andre skanningen må vise sykdomsprogresjon under eller etter den siste behandlingen).

      For pasienter med beinsykdom vil progresjon bli vurdert etter anbefalingene fra Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (vedlegg I): forekomst av 2 eller flere nye lesjoner på beinskanning, bekreftet, om nødvendig, ved andre avbildningsmodaliteter (som CT) skanning eller MR), hvis resultatene av beinskanningene er tvetydige).

      For pasienter med bløtvevslesjoner vil progresjon bli vurdert ved å bruke RECIST 1.1-kriterier, (se vedlegg C). Pasienter kan ha målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST-kriteriene versjon 1.1 (se vedlegg C)

   2. PSA-progresjon i henhold til PCWG3 (vedlegg I) er definert som en økning i PSA, bestemt ved 2 separate målinger tatt med minst 1 ukes mellomrom og bekreftet av en tredjedel. Hvis den tredje målingen ikke er større enn den andre målingen, må en fjerde måling tas og må være større enn den andre målingen for at pasienten skal være kvalifisert for studien. Videre må bekreftende PSA-måling (dvs. den tredje eller, hvis aktuelt, fjerde PSA-måling) defineres. Hvis en pasient tidligere har fått antiandrogenbehandling (f. bicalutamid), må PSA-progresjon være tydelig og dokumentert etter seponering av anti-androgenbehandling, (merk: 1. PSA-avlesning tatt for å dokumentere sykdomsprogresjon når pasienten presenterer kan være mens pasienten er på Casodex eller annen ADT).
7. Tidligere kirurgisk kastrering eller samtidig bruk av et middel for medisinsk kastrering (f.eks. GnRH-analog) med testosteron ved screening mindre enn 1,73 nmol/l (50 ng/dL).
8. Screening av PSA ≥ 2 ng/ml.

9. Pasienter må godta:

   • avstå fra samleie eller
   • hvis pasienten har seksuell omgang med en kvinne i fertil alder, må kondom og en svært effektiv prevensjon brukes (dvs. hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon eller en vasektomi som har fått medisinsk vurdering av kirurgisk suksess) under behandling og i 5 måneder etter behandling.
10. Stabil medisinsk tilstand, inkludert fravær av akutte forverringer av kroniske sykdommer, alvorlige infeksjoner eller større operasjoner innen 28 dager før registrering.
11. Forventet levealder på 12 måneder eller mer basert på generell helse og prostatakreftsykdomsstatus som bedømt av etterforskeren.
12. Kan svelge studiemedisin som hel tablett.

13. Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon.

    • Hemoglobin ≥ 10g/dL.
    • Nøytrofiler (ANC/AGC) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 109/L).
    • Blodplater ≥ (100 x 109/L).
    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) med unntak av Gilberts syndrom.
    • Både alaninaminotransferase (ALT (SGPT)) og aspartataminotransferase (AST (SGOT) ≤ 3 x ULN med eller uten levermetastase.
    • Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 30mL/min i henhold til Cockcroft og Gault-formelen (vedlegg D).
    • Serumkorrigert kalsium innenfor normalområdet og > 2 mmol/L
14. Kontinuerlig daglig bruk av oral prednison, oral deksametason eller andre systemiske kortikosteroider er tillatt før studiestart, men må seponeres minst 2 uker før start av studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter bør ikke få andre undersøkelsesmidler for behandling av prostatakreft eller andre sykdommer (innen 30 dager før registrering).
2. Pasienter med GI-kanalsykdom som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner, malabsorpsjonssyndrom, et krav om IV alimentering, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjonen, ukontrollert inflammatorisk GI-sykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
3. Har nåværende aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallestein eller stabil kronisk leversykdom i henhold til utrederens vurdering).
4. Tidligere behandling med orteronel, ketokonazol, aminoglutetimid, abirateron eller enzalutamid, denosumab eller radium 223.
5. All antiandrogenbehandling (inkludert bicalutamid) utelukkes innen 6 uker før første dose av studiemedikamentet. Enhver annen behandling for prostatakreft, bortsett fra GnRH-analogterapi, som progesteron, medroksyprogesteron, progestiner (megesterol) eller 5-alfa-reduktasehemmere (f.eks. finasterid eller dutasterid), må seponeres 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet . Ingen tidligere bisfosfonater/Rank-ligandhemmere er tillatt bortsett fra når de administreres for bevaring av bentetthet i forbindelse med androgen-deprivasjonsterapi.

6. Tidligere kjemoterapi for prostatakreft, med unntak av:

   • neoadjuvant/adjuvant terapi som del av initial primærbehandling for lokal sykdom som ble fullført 2 eller flere år før screening.
   • Pasienter som tidligere har mottatt docetaxol for kastratsensitiv metastatisk prostatakreft som startet med 120 dager med ADT-start hvor total dose mottatt ikke oversteg 450 mg/m2
7. Diagnostisering av eller behandling for en annen systemisk malignitet innen 2 år før den første dosen av studiemedikamentet, eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert dersom de har gjennomgått fullstendig reseksjon.
8. Anamnese med hjerteinfarkt, ustabil symptomatisk iskemisk hjertesykdom/ustabil angina, ukontrollerte pågående arytmier av grad >2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versjon 5), lungeemboli eller annen hjertetilstand (f.eks. perikardiell effusjonsrestriktiv kardiomyopati) innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet. Pasienter med lang QT, QTcF >470ms eller ukontrollert hypertensjon er ekskludert.
9. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt (se vedlegg F).
10. Anamnese med anfall, underliggende hjerneskade med tap av bevissthet, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep (TIA), cerebral vaskulær ulykke, primære hjernesvulster eller hjernemetastaser, hjernearteriovenøs misdannelse, alkoholisme eller bruk av samtidig medisiner som kan senke anfallsterskelen .
11. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), aktiv kronisk hepatitt B eller C, livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft, eller enhver pågående alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre deltakelsen i denne studien. Pasienter vil bli testet for hepatitt B- eller C- eller HIV-infeksjon under screening hvis de vurderes av etterforskeren å ha høyere risiko for disse infeksjonene og ikke har blitt testet tidligere, eller hvis testing kreves av den uavhengige etiske komiteen eller institusjonsvurderingskomiteen .
12. Forbudte medisiner, inkludert legemidler som er kjent for å senke anfallsterskelen eller forlenge QT-intervallet, er ikke tillatt, se avsnitt 7.4.2.
13. Pasienter med tidligere ONJ eller osteomyelitt i kjeven, en aktiv tann- eller kjevetilstand som krever oral kirurgi, ikke-helbredt tann-/oralkirurgi eller enhver planlagt invasiv tannprosedyre er ekskludert som bekreftet ved tannundersøkelse.
14. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse.