MEK-inhibiittori FCN-159 pitkälle edenneen melanooman hoitoon NRAS-poikkeavalla (Ia) ja NRAS-mutantilla (Ib)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies ja nainen, 18-70 vuotta vanha (vaihe Ia); 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat (vaihe 1a laajennusosa & vaihe Ib).
2. American Joint Committee on Cancer (AJCC) -kriteerien (versio 2010) mukaan potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti diagnosoitu pitkälle edennyt melanooma, jota ei voida leikata kirurgisesti, vaihe III tai IV ja jotka ovat epäonnistuneet tai hylänneet standardihoidon.
3. Annoksen korotusvaiheessa (Ia) olevien potilaiden on toimitettava kirjallinen NRAS-poikkeava raportti ennen rekisteröintiä ja suostuttava toimittamaan riittävästi parafiinileikkeitä tai tuoreita kudosnäytteitä, jotka lähetetään keskuslaboratorioon vahvistusta varten ennen rekisteröintiä. Annoslaajennusvaiheessa (Ib) olevien potilaiden on toimitettava raportti NRAS-mutaatiosta ennen rekisteröintiä ja suostuttava toimittamaan riittävästi parafiinileikkeitä tai tuoreita kudosnäytteitä keskuslaboratorion vahvistettavaksi.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
5. Odotettu elinikä vähintään 12 viikkoa.
6. Potilailla on oltava riittävät elimet, kuten seuraavat seulontalaboratorioarvot osoittavat: Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × yläraja normaaliarvo (ULN) (Seerumin kokonaisbilirubiini voi olla ≤ 3,0 × ULN, jos potilaalla on hemolyysi tai synnynnäiset hemolyyttiset sairaudet); Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN tai 5 X ULN potilaalla, jolla on maksametastaaseja; albumiini ≥ 3 g/dl; kreatiniini < 1,5 × ULN; Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l; Verihiutaleet ≥ 100 × 10^9/l; Hemoglobiini ≥ 90 g/L (Huomautus: Kriteerit on täytettävä ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa näytteen ottamisesta).
7. Potilailla, joilla on diagnosoitu melanooma, on oltava vähintään yksi leesio, joka on mitattavissa kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) v1.1 kriteerien mukaan.
8. Pystyy ymmärtämään ja allekirjoittamaan suostumuslomakkeen.
9. Naispotilaat tai kumppanit, joilla on hedelmällisyys: suostut säilyttämään raittiutta (ei heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisaste on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja vähintään 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, ja hyväksy sperman luovuttamisen välttämiseksi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
2. Saatu kemoterapiaa, sädehoitoa, suurta leikkausta, kohdennettua hoitoa, immunoterapiaa tai muuta hoitoa 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
3. Hallitsematon keskushermoston etäpesäke tai vamma.
4. Aiemman kasvaimia estävän hoidon toksisuutta ei ole palautettu (> luokka 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 mukaan, paitsi hiustenlähtö; aiemmin kemoterapiaa saaneiden potilaiden neurotoksisuus on palautettava NCI-tasolle. CTCAE 5.0, aste 2 tai alle; NCI-CTCAE 5.0:ssa määritelty asteen 3 verenvuoto ilmeni 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
5. Lääkkeillä, jotka ovat vahvoja sytokromi P450 (CYP3A) estäjiä 14 päivän sisällä ennen annostelun aloittamista.
6. QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttö.
7. Dysfagia tai aktiivinen ruoansulatuskanavan sairaus tai imeytymishäiriö tai muut sairaudet, jotka vaikuttavat FCN-159:n imeytymiseen.
8. Aiempi tai nykyinen verkkokalvon laskimostenoosi, verkkokalvon irtauma, verkkokalvon keskuslaskimotukos, glaukooma.
9. Interstitiaalinen keuhkokuume, mukaan lukien kliinisesti merkittävä säteilykeuhkotulehdus.

10. Sydämen toiminta ja sairaus täyttävät yhden seuraavista ehdoista:

    1. Seulontajakson aikana tutkimuskeskuksessa tehdään EKG-mittauksia ja keskiarvot lasketaan laitteen QTc-kaavan mukaan, QTc > 470 millisekuntia;
    2. New York Heart Association (NYHA) arvioi ≥ 3 kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan;
    3. Kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, täydelliset vasemman nipun haaran johtumishäiriöt, 2 asteen eteiskammiokatkos.
11. Raskaana oleva tai imettävä nainen.
12. Sen tiedetään olevan allerginen jollekin FCN-159:n apuaineelle.
13. Kliinisesti aktiiviset bakteeri-, sieni- tai virusinfektiot, mukaan lukien hepatiitti B (hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenipositiivinen ja hepatiitti B -viruksen DNA yli 1000 IU/ml) tai hepatiitti C (hepatiitti C -viruksen RNA-positiivinen), ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV-positiivinen).
14. Merkittävä aktiivinen sairaus, joka tutkijan mielestä vaikuttaisi haitallisesti hänen osallistumiseensa tutkimukseen.