Inhibiteur de MEK FCN-159 pour traiter le mélanome avancé avec NRAS-aberrant (Ia) et NRAS-mutant (Ib)
25 mars 2024 mis à jour par: Shanghai Fosun Pharmaceutical Industrial Development Co. Ltd.
Une étude clinique de phase Ia/Ib pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique (PK) et l'activité antitumorale préliminaire du FCN-159 chez des patients atteints d'un mélanome avancé porteur d'un NRAS aberrant (Ia) et d'un mutant NRAS (Ib)
Le mélanome est l'un des cancers cutanés les plus répandus dans le monde.
Des mutations activatrices dans les oncogènes RAS se trouvent dans un tiers de tous les cancers humains et des mutations NRAS se trouvent dans 15 à 20 % des mélanomes.
L'acquisition d'une mutation fonctionnelle dans NRAS entraîne l'activation de la voie de signalisation Ras / Raf / MEK / ERK conduisant à une croissance cellulaire et à une transformation cellulaire sans contraintes.
Le statut mutationnel du NRAS a été identifié comme un facteur de mauvais pronostic indépendant dans le mélanome de stade IV.
Jusqu'à présent, aucun médicament n'a été approuvé pour traiter les patients atteints de mélanome présentant une mutation ou une amplification du NRAS.
Le FCN-159, un inhibiteur oral et puissant de MEK1/2, a une sélectivité plus de 10 fois supérieure contre les MEK1 et MEK2 activées par rapport au trametinib, et a démontré une inhibition significative de la croissance antitumorale dans deux modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) avec mutation NRAS. Il s'agit de la première étude humaine à évaluer l'innocuité et l'activité anti-tumorale chez les patients.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de phase Ia/Ib, en ouvert, d'augmentation de dose et d'expansion de dose qui évaluera l'innocuité, la pharmacocinétique (PK) et l'activité anti-tumorale préliminaire du FCN-159 chez jusqu'à 37 patients atteints de NRAS-aberrant, y compris à la fois l'amplification et la mutation du NRAS (Ia) et la mutation du NRAS uniquement (Ib) dans le mélanome local avancé ou métastatique.
Dans cette étude, la phase d'escalade de dose utilise 3 + 3, une conception de titration accélérée avec une dose de départ de 0,2 mg, une fois par jour, par voie orale, et la dose sera augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée (DMT) ou jusqu'à la dose recommandée de phase 2 ( RP2D) est identifié.
Le niveau de dose sera envisagé d'étendre jusqu'à 6 patients si la réponse objective est observée, a l'intention de collecter davantage de données cliniques pour étayer la détermination de la RP2D.
Une fois la dose MTD ou RP2D identifiée, une cohorte d'expansion sera suivie pour évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité du FCN-159 chez les patients atteints de mélanome à mutation NRAS.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
79
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Beijing
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Beijing, Beijing, Chine, 100142
- Beijing Cancer Hospital
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Homme et femme, 18-70 ans (phase Ia) ; 18 ans et plus (phase 1a partie extension & phase Ib).
- Selon les critères de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (version 2010), les patients atteints d'un mélanome avancé histologiquement ou cytologiquement diagnostiqué qui ne peuvent pas être réséqués chirurgicalement, stade III ou IV, et qui ont échoué ou rejeté le traitement standard.
- Les patients au stade d'escalade de dose (Ia) doivent fournir un rapport écrit aberrant du NRAS avant l'inscription et accepter de fournir suffisamment de coupes de paraffine ou d'échantillons de tissus frais à envoyer au laboratoire central pour confirmation avant l'inscription. Les patients en phase d'expansion de la dose (Ib) doivent fournir un rapport sur la mutation NRAS avant l'inscription et accepter de fournir suffisamment de coupes de paraffine ou d'échantillons de tissus frais à confirmer par le laboratoire central.
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
- Survie attendue d'au moins 12 semaines.
- Les patients doivent avoir des fonctions organiques adéquates, comme indiqué par les valeurs de laboratoire de dépistage suivantes : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure normale (LSN) (la bilirubine totale sérique peut être ≤ 3,0 × LSN si les patients présentent une hémolyse ou des maladies hémolytiques congénitales) ; Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou 5 X LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques ; Albumine ≥ 3g/dL ; Créatinine < 1,5 × LSN ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L ; Plaquettes ≥ 100×10^9/L ; Hémoglobine ≥ 90 g/L (Remarque : les critères doivent être remplis sans transfusion dans les 2 semaines suivant l'obtention de l'échantillon).
- Les patients atteints d'un mélanome diagnostiqué doivent avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
- Capable de comprendre et de signer le formulaire de consentement.
- Pour les patientes ou partenaires fertiles : acceptez de maintenir l'abstinence (pas de rapports hétérosexuels) ou utilisez une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1 % par an pendant le traitement et au moins 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude, et acceptez pour éviter le don de sperme.
Critère d'exclusion:
- Participation à un autre essai clinique thérapeutique dans les 4 semaines suivant l'inscription.
- Avoir reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une chirurgie majeure, une thérapie ciblée, une immunothérapie ou un autre traitement dans les 4 semaines suivant l'inscription.
- Métastase ou lésion incontrôlée du système nerveux central.
- La toxicité d'un traitement anti-tumoral antérieur n'a pas été restaurée (> grade 2 selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0, sauf pour l'alopécie ; la neurotoxicité des patients ayant reçu une chimiothérapie auparavant doit être restaurée au NCI- CTCAE 5.0 grade 2 ou inférieur ; les saignements de grade 3 spécifiés dans NCI-CTCAE 5.0 sont survenus dans les 4 semaines précédant la première dose.
- Sur les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP3A) dans les 14 jours précédant le début du traitement.
- Prendre des médicaments qui allongent la valeur de l'intervalle QTc.
- Dysphagie, ou maladie active du système digestif, ou syndrome de malabsorption, ou autres affections affectant l'absorption du FCN-159.
- Sténose antérieure ou actuelle de la veine rétinienne, décollement de la rétine, occlusion de la veine centrale de la rétine, glaucome.
- Pneumonie interstitielle, y compris pneumopathie radique cliniquement significative.
La fonction cardiaque et la maladie répondent à l'une des conditions suivantes :
- Pendant la période de dépistage, des mesures d'électrocardiogramme (ECG) sont effectuées au centre de recherche et les valeurs moyennes sont calculées selon la formule QTc de l'instrument, QTc > 470 millisecondes ;
- New York Heart Association (NYHA) classé ≥ 3 insuffisance cardiaque congestive ;
- Arythmies cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, des anomalies complètes de conduction de la branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire de 2 degrés.
- Femme enceinte ou allaitante.
- Il est connu pour être allergique à tous les excipients du FCN-159.
- Infections bactériennes, fongiques ou virales cliniquement actives, y compris l'hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B positif et ADN du virus de l'hépatite B supérieur à 1000 UI/ml) ou l'hépatite C (ARN du virus de l'hépatite C positif), infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH positif).
- Maladie active importante qui, de l'avis de l'investigateur, aurait un impact négatif sur sa participation à l'étude.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1a : 0,2 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 12 mg, 15 mg.1b(NRAS),1b(NF1)
1a phase d'augmentation de dose : 9 groupes de doses pendant la phase d'augmentation de dose, 0,2 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 12 mg et 15 mg par voie orale, en continu une fois par jour pendant 28 jours par cycle. .
Phase d'extension de dose 1b : 12 mg par voie orale, en continu une fois par jour pendant 28 jours par cycle.
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Administré par voie orale une fois par jour
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (DMT)
Délai: 1 mois.
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du FCN-159 avec une dose maximale tolérée (DMT) chez les patients atteints de mélonome avancé.
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1 mois.
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Taux de réponse objective (ORR)
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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La proportion de patients confirmés à réponse complète (RC) ou à réponse partielle (PR) évalués selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
chez les patients atteints d'un mélanome non résécable de stade III ou IV avec mutation NRAS ou mutation NF1.
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de sujets présentant des événements indésirables (EI)
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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Tous les sujets, évaluation selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 5.0.
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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SSP en mois
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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Évaluer l'efficacité du FCN-159 en monothérapie chez les patients atteints d'un mélanome non résécable de stade III ou IV avec mutation NRAS ou mutation NF1.
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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Système d'exploitation en mois
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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Évaluer l'efficacité du FCN-159 en monothérapie chez les patients atteints d'un mélanome non résécable de stade III ou IV avec mutation NRAS ou mutation NF1.
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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Taux de SG à 1 an (%)
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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Évaluer l'efficacité du FCN-159 en monothérapie chez les patients atteints d'un mélanome non résécable de stade III ou IV avec mutation NRAS ou mutation NF1.
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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DoR en mois
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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Évaluer l'efficacité du FCN-159 en monothérapie chez les patients atteints d'un mélanome non résécable de stade III ou IV avec mutation NRAS ou mutation NF1.
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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CBR en mois
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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Évaluer l'efficacité du FCN-159 en monothérapie chez les patients atteints d'un mélanome non résécable de stade III ou IV avec mutation NRAS ou mutation NF1.
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an.
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ASC (0-dernier)
Délai: 1 mois.
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Pharmacocinétique du FCN-159
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1 mois.
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AUC(0-∞)
Délai: 1 mois.
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Pharmacocinétique du FCN-159
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1 mois.
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Cmax
Délai: 1 mois.
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Pharmacocinétique du FCN-159
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1 mois.
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Tmax
Délai: 1 mois.
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Pharmacocinétique du FCN-159
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1 mois.
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t1/2
Délai: 1 mois.
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Pharmacocinétique du FCN-159
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1 mois.
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CL/F
Délai: 1 mois.
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Pharmacocinétique du FCN-159
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1 mois.
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RAUC
Délai: 1 mois.
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Pharmacocinétique du FCN-159
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1 mois.
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RCmax
Délai: 1 mois.
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Pharmacocinétique du FCN-159
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1 mois.
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
21 mars 2019
Achèvement primaire (Réel)
30 avril 2023
Achèvement de l'étude (Estimé)
30 avril 2024
Dates d'inscription aux études
Première soumission
25 avril 2019
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
28 avril 2019
Première publication (Réel)
30 avril 2019
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
27 mars 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
25 mars 2024
Dernière vérification
1 mars 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- FCN-159-001
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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INDÉCIS
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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