MEK-hemmer FCN-159 for å behandle avansert melanom med NRAS-aberrant (Ia) og NRAS-mutant (Ib)

Inklusjonskriterier:

1. Mann og kvinne, 18-70 år (fase Ia); 18 år og over (fase 1a utvidelsesdel & fase Ib).
2. I henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) kriterier (versjon 2010) er pasientene med histologisk eller cytologisk diagnostisert avansert melanom som ikke kan resekeres kirurgisk, stadium III eller IV, og har mislyktes eller avvist standardbehandling.
3. Pasienter i dose-eskaleringsstadiet (Ia) må gi NRAS-avvikende skriftlig rapport før registrering og samtykke i å gi tilstrekkelige parafinsnitt eller ferske vevsprøver som sendes til sentrallaboratoriet for bekreftelse før registrering. Pasienter i dose-ekspansjonsfasen (Ib) må gi en rapport om NRAS-mutasjonen før registrering og samtykke i å gi tilstrekkelige parafinsnitt eller ferske vevsprøver som skal bekreftes av sentrallaboratoriet.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.
5. Forventet overlevelse på minst 12 uker.
6. Pasienter må ha tilstrekkelige organfunksjoner som indikert av følgende screeninglaboratorieverdier: Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (Serum total bilirubin kan være ≤ 3,0 × ULN hvis pasienter har hemolyse eller medfødte hemolytiske sykdommer); Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller 5 X ULN for pasienter med levermetastaser; Albumin ≥ 3g/dL; Kreatinin < 1,5 × ULN; Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Blodplater ≥ 100×10^9/L; Hemoglobin ≥ 90 g/L (Merk: Kriteriene må oppfylles uten transfusjon innen 2 uker etter innhenting av prøven).
7. Pasienter med diagnostisert melanom må ha minst én lesjon som er målbar i henhold til kriteriene for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) v1.1.
8. Kunne forstå og signere samtykkeskjema.
9. For kvinnelige pasienter eller partnere med fertilitet: godta å opprettholde avholdenhet (ingen heteroseksuelle samleie), eller bruk en prevensjonsmetode med en feilrate på <1 % per år under behandlingen og minst 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen, og godta for å unngå sæddonasjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie innen 4 uker etter påmelding.
2. Etter å ha mottatt kjemoterapi, strålebehandling, større operasjoner, målrettet terapi, immunterapi eller annen behandling innen 4 uker etter påmelding.
3. Ukontrollert metastasering eller skade i sentralnervesystemet.
4. Toksisiteten til tidligere antitumorterapi er ikke gjenopprettet (> grad 2 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0, bortsett fra alopecia; nevrotoksisiteten til pasienter som har mottatt kjemoterapi før må gjenopprettes til NCI- CTCAE 5.0 grad 2 eller lavere; Grad 3 blødning spesifisert i NCI-CTCAE 5.0 oppstod innen 4 uker før første dose.
5. På medisiner som er sterke cytokrom P450(CYP3A)-hemmere innen 14 dager før start av dosering.
6. Tar medikamenter som forlenger verdien av QTc-intervallet.
7. Dysfagi, eller aktiv fordøyelsessykdom, eller malabsorpsjonssyndrom, eller andre tilstander som påvirker absorpsjon av FCN-159.
8. Tidligere eller nåværende retinal venestenose, netthinneavløsning, sentral retinal veneokklusjon, glaukom.
9. Interstitiell pneumoni, inkludert klinisk signifikant strålingspneumonitt.

10. Hjertefunksjon og sykdom oppfyller en av følgende betingelser:

    1. I løpet av screeningsperioden utføres elektrokardiogram (EKG) målinger ved forskningssenteret, og gjennomsnittsverdiene beregnes etter QTc-formelen til instrumentet, QTc > 470 millisekunder;
    2. New York Heart Association (NYHA) graderte ≥ 3 kongestiv hjertesvikt;
    3. Klinisk signifikante arytmier, inkludert, men ikke begrenset til, komplette ledningsabnormaliteter i venstre gren, 2 graders atrioventrikulær blokkering.
11. Gravid eller ammende kvinne.
12. Det er kjent for å være allergisk mot alle hjelpestoffer av FCN-159.
13. Klinisk aktive bakterie-, sopp- eller virusinfeksjoner, inkludert hepatitt B (hepatitt B-virusoverflateantigenpositiv og hepatitt B-virus-DNA over 1000 IE/ml) eller hepatitt C (hepatitt C-virus RNA-positiv), human immunsviktvirusinfeksjon (HIV-positiv).
14. Betydelig aktiv sykdom som etter etterforskerens mening ville ha en negativ innvirkning på hans/hennes deltakelse i studien.