MEK-hämmare FCN-159 för att behandla avancerad melanom med NRAS-avvikande (Ia) och NRAS-mutant (Ib)

Inklusionskriterier:

1. Man och kvinna, 18-70 år gamla (fas Ia); 18 år och äldre (fas 1a expansionsdel & fas Ib).
2. Enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) kriterier (version 2010) har patienter med histologiskt eller cytologiskt diagnostiserat framskridet melanom som inte kan resekeras kirurgiskt, stadium III eller IV, och som har misslyckats eller avvisats standardbehandling.
3. Patienter i dosökningsstadiet (Ia) måste tillhandahålla NRAS-avvikande skriftlig rapport före inskrivningen och samtycka till att tillhandahålla tillräckligt med paraffinsnitt eller färska vävnadsprover som ska skickas till centrallaboratoriet för bekräftelse innan registrering. Patienter i dosexpansionsfasen (Ib) måste tillhandahålla en rapport om NRAS-mutationen före inskrivning och samtycka till att tillhandahålla tillräckligt många paraffinsnitt eller färska vävnadsprover för att bekräftas av det centrala laboratoriet.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
5. Förväntad överlevnad på minst 12 veckor.
6. Patienter måste ha adekvata organfunktioner som indikeras av följande screeninglaboratorievärden: Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) (Totalt serumbilirubin kan vara ≤ 3,0 × ULN om patienter har hemolys eller medfödda hemolytiska sjukdomar); Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller 5 X ULN för patient med levermetastaser; Albumin ≥ 3 g/dL; Kreatinin < 1,5 × ULN; Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Blodplättar ≥ 100×10^9/L; Hemoglobin ≥ 90 g/L (Obs! Kriterierna måste uppfyllas utan transfusion inom 2 veckor efter att provet tagits).
7. Patienter med diagnostiserat melanom måste ha minst en lesion som är mätbar enligt kriteriet Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
8. Kunna förstå och underteckna samtyckesformulär.
9. För kvinnliga patienter eller partners med fertilitet: gå med på att upprätthålla abstinens (inget heterosexuellt samlag), eller använd en preventivmetod med en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingen och minst 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen, och godkänn för att undvika spermiedonation.

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i ytterligare en terapeutisk klinisk prövning inom 4 veckor efter inskrivning.
2. Efter att ha fått kemoterapi, strålbehandling, större operation, riktad terapi, immunterapi eller annan behandling inom 4 veckor efter inskrivningen.
3. Okontrollerad metastasering eller skada i centrala nervsystemet.
4. Toxiciteten för tidigare antitumörterapi har inte återställts (> grad 2 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0, förutom alopeci; neurotoxiciteten hos patienter som har fått kemoterapi tidigare måste återställas till NCI- CTCAE 5.0 grad 2 eller lägre; Grad 3 blödning specificerad i NCI-CTCAE 5.0 inträffade inom 4 veckor före första dosen.
5. På läkemedel som är starka cytokrom P450(CYP3A)-hämmare inom 14 dagar före doseringsstart.
6. Att ta läkemedel som förlänger värdet av QTc-intervallet.
7. Dysfagi, eller aktiv matsmältningssjukdom, eller malabsorptionssyndrom eller andra tillstånd som påverkar absorptionen av FCN-159.
8. Tidigare eller aktuell retinal venstenos, näthinneavlossning, central retinal venocklusion, glaukom.
9. Interstitiell pneumoni, inklusive kliniskt signifikant strålningspneumonit.

10. Hjärtfunktion och sjukdom uppfyller ett av följande tillstånd:

    1. Under screeningsperioden utförs elektrokardiogrammätningar (EKG) vid forskningscentret och medelvärdena beräknas enligt instrumentets QTc-formel, QTc > 470 millisekunder;
    2. New York Heart Association (NYHA) graderade ≥ 3 kronisk hjärtsvikt;
    3. Kliniskt signifikanta arytmier, inklusive men inte begränsat till fullständiga ledningsabnormaliteter i vänster gren, 2 graders atrioventrikulär blockering.
11. Gravid eller ammande kvinna.
12. Det är känt att det är allergiskt mot något hjälpämne av FCN-159.
13. Kliniskt aktiva bakteriella, svamp- eller virusinfektioner, inklusive hepatit B (hepatit B virus ytantigenpositiv och hepatit B virus DNA över 1000 IE/ml) eller hepatit C (hepatit C virus RNA positiv), infektion med humant immunbristvirus (HIV positiv).
14. Betydande aktiv sjukdom som enligt utredarens uppfattning skulle ha en negativ inverkan på hans/hennes deltagande i studien.