MEK-hæmmer FCN-159 til behandling af avanceret melanom med NRAS-aberrant (Ia) og NRAS-mutant (Ib)

Inklusionskriterier:

1. Mand og kvinde, 18-70 år (fase Ia); 18 år og derover (fase 1a udvidelsesdel & fase Ib).
2. Ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) kriterier (version 2010) er patienter med histologisk eller cytologisk diagnosticeret fremskreden melanom, som ikke kan kirurgisk resekteres, stadium III eller IV, og har svigtet eller afvist standardbehandling.
3. Patienter i dosis-eskaleringsstadiet (Ia) skal indsende NRAS-afvigende skriftlig rapport før tilmelding og acceptere at give tilstrækkelige paraffinsnit eller friske vævsprøver til at blive sendt til det centrale laboratorium til bekræftelse inden registrering. Patienter i dosis-ekspansionsfasen (Ib) skal fremlægge en rapport om NRAS-mutationen før indskrivning og acceptere at give tilstrækkelige paraffinsnit eller friske vævsprøver, der skal bekræftes af det centrale laboratorium.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.
5. Forventet overlevelse på mindst 12 uger.
6. Patienter skal have tilstrækkelige organfunktioner som angivet ved følgende screeningslaboratorieværdier: Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre grænse normal (ULN) (Serum total bilirubin kan være ≤ 3,0 × ULN, hvis patienter har hæmolyse eller medfødte hæmolytiske sygdomme); Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller 5 X ULN for patient med levermetastaser; Albumin ≥ 3 g/dL; Kreatinin < 1,5 × ULN; Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Blodplader ≥ 100×10^9/L; Hæmoglobin ≥ 90 g/L (Bemærk: Kriterierne skal være opfyldt uden transfusion inden for 2 uger efter modtagelse af prøven).
7. Patienter med diagnosticeret melanom skal have mindst én læsion, der er målbar i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) v1.1.
8. Kunne forstå og underskrive samtykkeerklæring.
9. For kvindelige patienter eller partnere med fertilitet: Accepter at opretholde afholdenhed (ingen heteroseksuelt samleje), eller brug en svangerskabsforebyggende metode med en fejlrate på <1 % om året under behandlingen og mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, og accepter for at undgå sæddonation.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg inden for 4 uger efter tilmelding.
2. Efter at have modtaget kemoterapi, strålebehandling, større operation, målrettet terapi, immunterapi eller anden behandling inden for 4 uger efter indskrivning.
3. Ukontrolleret metastasering eller skade i centralnervesystemet.
4. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorbehandling er ikke blevet genoprettet (> grad 2 ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0, bortset fra alopeci; neurotoksiciteten hos patienter, der har modtaget kemoterapi før, skal genoprettes til NCI- CTCAE 5.0 grad 2 eller derunder; Grad 3 blødning specificeret i NCI-CTCAE 5.0 opstod inden for 4 uger før første dosis.
5. På medicin, der er stærke cytokrom P450(CYP3A)-hæmmere inden for 14 dage før start af dosering.
6. Indtagelse af lægemidler, der forlænger værdien af ​​QTc-intervallet.
7. Dysfagi eller aktiv fordøjelsessystemsygdom eller malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der påvirker FCN-159-absorptionen.
8. Tidligere eller nuværende retinal venestenose, nethindeløsning, central retinal veneokklusion, glaukom.
9. Interstitiel pneumoni, herunder klinisk signifikant strålingspneumonitis.

10. Hjertefunktion og sygdom opfylder en af ​​følgende betingelser:

    1. I løbet af screeningsperioden udføres elektrokardiogram (EKG) målinger på forskningscentret, og gennemsnitsværdierne beregnes efter instrumentets QTc-formel, QTc > 470 millisekunder;
    2. New York Heart Association (NYHA) graderede ≥ 3 kongestiv hjertesvigt;
    3. Klinisk signifikante arytmier, inklusive, men ikke begrænset til, fuldstændige abnormiteter i ledningsledningsabnormiteter i venstre gren, 2 graders atrioventrikulær blokering.
11. Gravid eller ammende kvinde.
12. Det er kendt for at være allergisk over for alle hjælpestoffer af FCN-159.
13. Klinisk aktive bakterie-, svampe- eller virusinfektioner, herunder hepatitis B (hepatitis B virus overfladeantigenpositiv og hepatitis B virus DNA over 1000 IE/ml) eller hepatitis C (hepatitis C virus RNA positiv), human immundefekt virus infektion (HIV positiv).
14. Betydelig aktiv sygdom, som efter investigators mening ville have en negativ indvirkning på hans/hendes deltagelse i undersøgelsen.