Ингибитор MEK FCN-159 для лечения запущенной меланомы с аберрантным NRAS (Ia) и мутантным NRAS (Ib)

Критерии включения:

1. Мужчина и женщина, 18-70 лет (фаза Ia); 18 лет и старше (расширение фазы 1a и фазы Ib).
2. Согласно критериям Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (версия 2010 г.), пациенты с гистологически или цитологически диагностированной запущенной меланомой, которые не могут быть удалены хирургическим путем, III или IV стадии, и у которых стандартное лечение оказалось неэффективным или отвергнуто.
3. Пациенты на стадии повышения дозы (Ia) должны предоставить письменный отчет об отклонении от нормы NRAS до регистрации и согласиться предоставить достаточное количество парафиновых срезов или образцов свежей ткани для отправки в центральную лабораторию для подтверждения перед регистрацией. Пациенты в фазе увеличения дозы (Ib) должны представить отчет о мутации NRAS до включения в исследование и согласиться предоставить достаточное количество парафиновых срезов или образцов свежей ткани для подтверждения в центральной лаборатории.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
5. Ожидаемая выживаемость не менее 12 недель.
6. Пациенты должны иметь адекватные функции органов, на что указывают следующие скрининговые лабораторные показатели: общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (общий билирубин сыворотки может быть ≤ 3,0 × ВГН, если у пациентов есть гемолиз или врожденные гемолитические заболевания); Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН или 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень; Альбумин ≥ 3 г/дл; креатинин < 1,5 × ВГН; Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×10^9/л; Тромбоциты ≥ 100×10^9/л; Гемоглобин ≥ 90 г/л (Примечание: критерии должны быть соблюдены без переливания крови в течение 2 недель после получения образца).
7. Пациенты с диагностированной меланомой должны иметь как минимум одно поражение, поддающееся измерению в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
8. Умение понимать и подписывать форму согласия.
9. Для женщин-пациентов или партнеров с фертильностью: согласиться на воздержание (отсутствие гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неудач <1% в год во время лечения и по крайней мере через 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата и согласиться чтобы избежать донорства спермы.

Критерий исключения:

1. Участие в другом терапевтическом клиническом исследовании в течение 4 недель после регистрации.
2. Получив химиотерапию, лучевую терапию, серьезное хирургическое вмешательство, таргетную терапию, иммунотерапию или другое лечение в течение 4 недель после зачисления.
3. Неконтролируемые метастазы или травмы центральной нервной системы.
4. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии не восстановлена ​​(>2 степени по Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0, за исключением алопеции; нейротоксичность пациентов, ранее получавших химиотерапию, нуждается в восстановлении до NCI- CTCAE 5.0 степени 2 или ниже; кровотечение степени 3, указанное в NCI-CTCAE 5.0, произошло в течение 4 недель до первой дозы.
5. Прием препаратов, являющихся сильными ингибиторами цитохрома P450 (CYP3A), в течение 14 дней до начала приема.
6. Прием препаратов, удлиняющих значение интервала QTc.
7. Дисфагия, активное заболевание пищеварительной системы, синдром мальабсорбции или другие состояния, влияющие на абсорбцию FCN-159.
8. Предыдущий или текущий стеноз вен сетчатки, отслойка сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, глаукома.
9. Интерстициальная пневмония, включая клинически значимый лучевой пневмонит.

10. Сердечная функция и заболевание соответствуют одному из следующих условий:

    1. В период скрининга в исследовательском центре проводятся измерения электрокардиограммы (ЭКГ) и рассчитываются средние значения по формуле QTc прибора, QTc > 470 миллисекунд;
    2. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) оценила застойную сердечную недостаточность ≥ 3 степени;
    3. Клинически значимые аритмии, включая, помимо прочего, полные нарушения проводимости по левой ножке пучка Гиса, атриовентрикулярную блокаду 2 степени.
11. Беременная или кормящая женщина.
12. Известно, что у него аллергия на любые вспомогательные вещества FCN-159.
13. Клинически активные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, включая гепатит В (положительный на поверхностный антиген вируса гепатита В и ДНК вируса гепатита В более 1000 МЕ/мл) или гепатит С (положительный на РНК вируса гепатита С), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-положительный).
14. Значительное активное заболевание, которое, по мнению исследователя, может отрицательно сказаться на его/ее участии в исследовании.