Inibidor de MEK FCN-159 para tratar melanoma avançado com NRAS-aberrante (Ia) e NRAS-mutante (Ib)

Critério de inclusão:

1. Masculino e feminino, 18 a 70 anos (fase Ia); 18 anos ou mais (fase 1a parte de expansão e fase Ib).
2. De acordo com os critérios do American Joint Committee on Cancer (AJCC) (versão 2010), os pacientes com melanoma avançado diagnosticado histológica ou citologicamente que não podem ser ressecados cirurgicamente, estágio III ou IV, e falharam ou rejeitaram o tratamento padrão.
3. Os pacientes no estágio de escalonamento de dose (Ia) devem fornecer um relatório escrito aberrante do NRAS antes da inscrição e concordar em fornecer seções de parafina ou amostras de tecido fresco suficientes para serem enviadas ao laboratório central para confirmação antes do registro. Os pacientes na fase de expansão da dose (Ib) devem fornecer um relatório da mutação NRAS antes da inscrição e concordar em fornecer seções de parafina ou amostras de tecido fresco suficientes para serem confirmadas pelo laboratório central.
4. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
5. Sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas.
6. Os pacientes devem ter funções orgânicas adequadas, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais de triagem: bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior normal (LSN) (bilirrubina total sérica pode ser ≤ 3,0 × ULN se os pacientes tiverem hemólise ou doenças hemolíticas congênitas); Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou 5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas; Albumina ≥ 3g/dL; Creatinina < 1,5 × LSN; Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×10^9/L; Plaquetas ≥ 100×10^9/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L (Nota: Os critérios devem ser cumpridos sem transfusão dentro de 2 semanas após a obtenção da amostra).
7. Os pacientes com melanoma diagnosticado devem ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
8. Capaz de entender e assinar o formulário de consentimento.
9. Para pacientes do sexo feminino ou parceiras com fertilidade: concorde em manter a abstinência (sem relações sexuais heterossexuais) ou use um método contraceptivo com uma taxa de falha <1% ao ano durante o tratamento e pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento do estudo e concorde para evitar a doação de esperma.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro ensaio clínico terapêutico dentro de 4 semanas após a inscrição.
2. Ter recebido quimioterapia, radioterapia, cirurgia de grande porte, terapia direcionada, imunoterapia ou outro tratamento dentro de 4 semanas após a inscrição.
3. Metástase ou lesão descontrolada do sistema nervoso central.
4. A toxicidade da terapia antitumoral anterior não foi restaurada (> grau 2 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versão 5.0, exceto para alopecia; a neurotoxicidade de pacientes que receberam quimioterapia antes precisa ser restaurada para NCI- CTCAE 5.0 grau 2 ou inferior; sangramento de grau 3 especificado no NCI-CTCAE 5.0 ocorrido dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
5. Em medicamentos que são fortes inibidores do citocromo P450 (CYP3A) dentro de 14 dias antes do início da dosagem.
6. Tomar medicamentos que prolongam o valor do intervalo QTc.
7. Disfagia, ou doença do sistema digestivo ativo, ou síndrome de má absorção, ou outras condições que afetam a absorção de FCN-159.
8. Estenose anterior ou atual da veia retiniana, descolamento da retina, oclusão da veia central da retina, glaucoma.
9. Pneumonia intersticial, incluindo pneumonite por radiação clinicamente significativa.

10. A função cardíaca e a doença atendem a uma das seguintes condições:

    1. Durante o período de triagem, as medidas de eletrocardiograma (ECG) são realizadas no centro de pesquisa, e os valores médios são calculados de acordo com a fórmula QTc do instrumento, QTc > 470 milissegundos;
    2. New York Heart Association (NYHA) com classificação ≥ 3 insuficiência cardíaca congestiva;
    3. Arritmias clinicamente significativas, incluindo, entre outras, anormalidades completas de condução do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de 2 graus.
11. Mulher grávida ou lactante.
12. Sabe-se que é alérgico a qualquer excipiente do FCN-159.
13. Infecções bacterianas, fúngicas ou virais clinicamente ativas, incluindo hepatite B (antigénio de superfície do vírus da hepatite B positivo e ADN do vírus da hepatite B superior a 1000 UI/ml) ou hepatite C (ARN do vírus da hepatite C positivo), infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH positivo).
14. Doença ativa significativa que, na opinião do investigador, teria um impacto adverso em sua participação no estudo.