Inhibidor de MEK FCN-159 para tratar el melanoma avanzado con NRAS-aberrante (Ia) y NRAS-mutante (Ib)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres, 18-70 años (fase Ia); Mayores de 18 años (fase 1a expansión parte y fase Ib).
2. Según los criterios del American Joint Committee on Cancer (AJCC) (versión 2010), los pacientes con melanoma avanzado diagnosticado histológica o citológicamente que no pueden ser resecado quirúrgicamente, estadio III o IV, y han fallado o rechazado el tratamiento estándar.
3. Los pacientes en la etapa de escalada de dosis (Ia) deben proporcionar un informe escrito anómalo de NRAS antes de la inscripción y aceptar proporcionar suficientes secciones de parafina o muestras de tejido fresco para enviarlas al laboratorio central para su confirmación antes del registro. Los pacientes en la fase de expansión de la dosis (Ib) deben proporcionar un informe de la mutación NRAS antes de la inscripción y aceptar proporcionar suficientes secciones de parafina o muestras de tejido fresco para que el laboratorio central las confirme.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
5. Supervivencia esperada de al menos 12 semanas.
6. Los pacientes deben tener funciones orgánicas adecuadas según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio de detección: Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) (la bilirrubina sérica total puede ser ≤ 3,0 × LSN si los pacientes tienen hemólisis o enfermedades hemolíticas congénitas); Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN o 5 X ULN para pacientes con metástasis hepáticas; Albúmina ≥ 3g/dL; Creatinina < 1,5 × LSN; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×10^9/L; Plaquetas ≥ 100×10^9/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L (Nota: Los criterios deben cumplirse sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la obtención de la muestra).
7. Los pacientes con melanoma diagnosticado deben tener al menos una lesión que sea medible según los criterios de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
8. Capaz de entender y firmar el formulario de consentimiento.
9. Para pacientes femeninas o parejas con fertilidad: aceptar mantener la abstinencia (sin relaciones heterosexuales), o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de <1% por año durante el tratamiento y al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, y aceptar para evitar la donación de esperma.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro ensayo clínico terapéutico dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
2. Haber recibido quimioterapia, radioterapia, cirugía mayor, terapia dirigida, inmunoterapia u otro tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
3. Metástasis o lesión del sistema nervioso central no controlada.
4. La toxicidad de la terapia antitumoral anterior no se ha restaurado (> grado 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Versión 5.0, excepto para la alopecia; la neurotoxicidad de los pacientes que han recibido quimioterapia antes debe restaurarse a NCI- CTCAE 5.0 grado 2 o inferior; sangrado de grado 3 especificado en NCI-CTCAE 5.0 ocurrió dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
5. En medicamentos que son inhibidores fuertes del citocromo P450 (CYP3A) dentro de los 14 días anteriores al inicio de la dosificación.
6. Tomar medicamentos que prolongan el valor del intervalo QTc.
7. Disfagia, enfermedad del sistema digestivo activo, síndrome de malabsorción u otras afecciones que afecten la absorción de FCN-159.
8. Estenosis anterior o actual de la vena retiniana, desprendimiento de retina, oclusión de la vena central de la retina, glaucoma.
9. Neumonía intersticial, incluida la neumonitis por radiación clínicamente significativa.

10. La función cardíaca y la enfermedad cumplen una de las siguientes condiciones:

    1. Durante el período de selección, las mediciones de electrocardiograma (ECG) se realizan en el centro de investigación y los valores promedio se calculan de acuerdo con la fórmula QTc del instrumento, QTc> 470 milisegundos;
    2. La New York Heart Association (NYHA) calificó ≥ 3 de insuficiencia cardíaca congestiva;
    3. Arritmias clínicamente significativas, incluidas, entre otras, anomalías completas de la conducción de la rama izquierda del haz de His, bloqueo auriculoventricular de 2 grados.
11. Mujer embarazada o lactante.
12. Se sabe que es alérgico a cualquier excipiente de FCN-159.
13. Infecciones bacterianas, fúngicas o víricas clínicamente activas, incluida la hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B positivo y ADN del virus de la hepatitis B superior a 1000 UI/ml) o hepatitis C (ARN del virus de la hepatitis C positivo), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH positivo).
14. Enfermedad activa significativa que, en opinión del investigador, tendría un impacto adverso en su participación en el estudio.