MEK-remmer FCN-159 voor de behandeling van gevorderd melanoom met NRAS-afwijkend (Ia) en NRAS-mutant (Ib)

Inclusiecriteria:

1. Man en vrouw, 18-70 jaar (fase Ia); 18 jaar en ouder (uitbreidingsdeel fase 1a & fase Ib).
2. Volgens de criteria van de American Joint Committee on Cancer (AJCC) (versie 2010), de patiënten met histologisch of cytologisch gediagnosticeerd gevorderd melanoom die niet chirurgisch kunnen worden weggesneden, stadium III of IV, en bij wie de standaardbehandeling is mislukt of afgewezen.
3. Patiënten in de dosis-escalatiefase (Ia) moeten voorafgaand aan de inschrijving een NRAS-afwijkend schriftelijk rapport overleggen en ermee instemmen voldoende paraffinecoupes of verse weefselmonsters te verstrekken om voorafgaand aan de registratie ter bevestiging naar het centrale laboratorium te sturen. Patiënten in de dosis-expansiefase (Ib) moeten voorafgaand aan inschrijving een rapport van de NRAS-mutatie overleggen en ermee instemmen voldoende paraffinecoupes of verse weefselspecimens te verstrekken voor bevestiging door het centrale laboratorium.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0 of 1.
5. Verwachte overleving van minimaal 12 weken.
6. Patiënten moeten adequate orgaanfuncties hebben, zoals aangegeven door de volgende screeninglaboratoriumwaarden: Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN) (Serum totaal bilirubine kan ≤ 3,0 × ULN zijn als patiënten hemolyse of congenitale hemolytische aandoeningen hebben); Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN of 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen; Albumine ≥ 3g/dL; Creatinine < 1,5 × ULN; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Bloedplaatjes ≥ 100×10^9/L; Hemoglobine ≥ 90 g/l (Opmerking: aan de criteria moet zonder transfusie binnen 2 weken na afname van het monster worden voldaan).
7. Patiënten met gediagnosticeerd melanoom moeten ten minste één laesie hebben die meetbaar is volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-criteria.
8. Toestemmingsformulier kunnen begrijpen en ondertekenen.
9. Voor vrouwelijke patiënten of partners met vruchtbaarheid: stem ermee in om onthouding te handhaven (geen heteroseksuele gemeenschap), of gebruik een anticonceptiemethode met een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandeling en ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, en ga ermee akkoord om spermadonatie te voorkomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek binnen 4 weken na inschrijving.
2. Chemotherapie, radiotherapie, grote operatie, gerichte therapie, immunotherapie of andere behandeling hebben gekregen binnen 4 weken na inschrijving.
3. Ongecontroleerde uitzaaiing of letsel van het centrale zenuwstelsel.
4. De toxiciteit van eerdere antitumortherapie is niet hersteld (> graad 2 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0, behalve voor alopecia; de neurotoxiciteit van patiënten die eerder chemotherapie hebben gekregen, moet worden hersteld naar NCI- CTCAE 5.0 graad 2 of lager Graad 3 bloeding gespecificeerd in NCI-CTCAE 5.0 trad op binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
5. Op medicijnen die sterke cytochroom P450 (CYP3A) -remmers zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de dosering.
6. Geneesmiddelen gebruiken die de waarde van het QTc-interval verlengen.
7. Dysfagie, of actieve spijsverteringsziekte, of malabsorptiesyndroom, of andere aandoeningen die de absorptie van FCN-159 beïnvloeden.
8. Eerdere of huidige retinale veneuze stenose, netvliesloslating, centrale retinale veneuze occlusie, glaucoom.
9. Interstitiële pneumonie, waaronder klinisch significante bestralingspneumonitis.

10. Hartfunctie en ziekte voldoen aan een van de volgende voorwaarden:

    1. Tijdens de screeningperiode worden in het onderzoekscentrum elektrocardiogrammetingen (ECG) uitgevoerd en worden de gemiddelde waarden berekend volgens de QTc-formule van het instrument, QTc > 470 milliseconden;
    2. New York Heart Association (NYHA) graad ≥ 3 congestief hartfalen;
    3. Klinisch significante aritmieën, inclusief maar niet beperkt tot complete geleidingsafwijkingen van de linkerbundeltak, 2 graden atrioventriculair blok.
11. Zwangere of zogende vrouw.
12. Het is bekend dat het allergisch is voor alle hulpstoffen van FCN-159.
13. Klinisch actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties, waaronder hepatitis B (hepatitis B-virus oppervlakteantigeen positief en hepatitis B-virus DNA meer dan 1000 IE/ml) of hepatitis C (hepatitis C-virus RNA-positief), humaan immunodeficiëntievirusinfectie (HIV-positief).
14. Significante actieve ziekte die naar de mening van de onderzoeker een negatieve invloed zou hebben op zijn/haar deelname aan het onderzoek.